This survey is a sketchy description on anticancer drug development in Japan mainly focusing on preclinical development and phase I clinical trials. Anticancer drug hunting in Japan is mainly pursued in pharmaceutical companies and the results are quite impressive. Several companies in Japan have keen successful in developing many kinds of DNA-reacting anti-cancer agents like Mitomycin-C and it's derivatives.

연구배경 : 칼슘차단제 투여 시 나타나는 각종 부작용의 발생률과 이와 관련된 요인을 밝히고자 칼슘차단제를 투여 받은 고혈압 환자를 대상으로 시판 후 조사를 하였다. 방법 : 1993년 2월부터 1993년 10월까지 칼슘차단제를 투여 받은 고혈압 환자 360명을 연구대상으로 하였다. 연구대상자중 남자가 142명, 여자가 218명이었으며, 연령별로는 50세 미만 103명, $50{\sim}59$세 155명, 60세 이상이 102명 이었다. 약물투여 후 2,4,6,8주에 추적 관찰하였으며, 부작용의 발생률은 Kaplan-Meier 방법과 Log-Rank 방법으로 분석하였다. 결과 : 대상자중 혈관확장과 관련된 부작용의 8주간 누적발생률이 전체적으로 38.9%였으며, 안면홍조 23.3%, 두통 13.5%, 심계항진 13.3%, 현기증 7.6%, 하지부종 6.6% 였다. 이와 같은 부작용들은 발생 후 시간경과에 따라 없어지는 경향이었으며, 최초 발생자중 $6{\sim}12%$에서만 증상이 지속되었다. 안면홍조의 누적발생률은 여자가 29.9%로서 남자의 12.9%보다 높았으며, 하지부종의 경우도 여자가 8.6%로 남자의 3.4%보다 높았다(P<0.05). 안면홍조의 발생률이 여자는 50세미만에서 46.4%로서 $50{\sim}59$세의 21.9%, 60세 이상의 25.9%보다 높았으며, 두통의 발생률도 여자는 50세 미만에서 29.9%로서 $50{\sim}59$세의 12.4%, 60세 이상의 9.3%보다 높았다(P<0.01). 여자에서 Nitrendipine 투여 후 안면홍조의 발생률이 46.1%로 Nitrendipine 투여 후 25.8%(P<0.05), Amlodipine 투여 후 14.3%(P<0.01) 보다 높았으며, 여자에서 Nitrendipine 투여 후 하지부종의 발생률이 18.1%로, Nicardipine의 0.0%보다 높았다(P<0.05). 그 외 부작용으로는 변비 13예, 소화장애 8예, 오심 6예, 잇몸비후, 안면부종, 피로감이 각각 2예, 탈모증, 불면증, 허약감, 피부질환, 호흡곤란, 손발저림, 발한, 구강건조 등이각각 1예 있었다. 칼슘차단제 투여 후 부작용으로 인한 투약 중단율은 10.0% 였다. 결론 : 칼슘차단제 투여 시 혈관확장과 관련된 부작용의 발생률은 39%로 높았으나 시간경과에 따라 점차 없어져서 발생자중 10%정도에서만 증상이 지속되었으며, 안면홍조, 두통, 하지부종의 부작용은 성별, 연령 및 약제에 따라 발생률에 차이가 있었다.

배경 및 방법 : 혈액투석을 시행하는 만성신부전 환자에서 INH에 대한 혈액투석능을 평가하고자 6명의 환자에 INH 400mg을 경구투여한 후 GC-150 투석기를 이용하여 4시간동안 혈액투석하면서 경시적으로 측정한 혈장농도들로부터 약동학적 분석을 시행하였다. 결과 : 투석액의 유속이 500ml/min였던 5명의 환자에서 구한 비투석기의 INH혈장반감기 $5.7{\pm}3.0$ 시간은 혈액투석중에는 $2.2{\pm}0.7$ 시간으로 짧아졌으며, 투석액의 유속이 240ml/min였던 6번 환자에서는 7.9시간에서 4.3시간으로 감소하였다. 산출된 INH 및 AcINH의 혈액투석 청소율은 5명의 환자에서는 각각 $95.1{\pm}15.9ml/min$ 및 $105.5{\pm}17.2ml/min$였으며 6번 환자에서는 각각 74.2ml/min 및 90.1ml/min였다. 체내 존재하는 INH중 혈액투석을 통하여 제거된 분획(f)은 5명의 환자에서 $0.42{\pm}0.07$ 이었으며 6번 환자에서는 0.22였다. 결론 : 이상의 연구결과에 의하면 혈액투석을 시행하고 있는 만성 신부전환자에서는 체내 INH 및 AcINH가 혈액투석을 통하여 상당량 제거되는 것으로 나타나 이들 환자에서 INH 요법시 이를 고려하여야 할 것으로 제시되었다.

배경 : 복강내 암 전이가 있는 환자의 적정항암요법을 위한 기초자료를 제공하고자, doxorubicin 전신 투여시 doxorubicin과 그 활성형 대사물인 doxorubicinol의 복수이행에 관련한 분포 특성을 검토하고자 하였다. 방법 : 복강내 암전이가 있는 4명의 위암환자를 대상으로 $doxorubicin(30mg/m^2)$을 30분간 지속 정주한 후 48시간 후까지 혈장과 복수를 경시적으로 채취하였고 체액내 doxorubicin및 doxorubicinol의 농도를 고성능 액체 크로마토 그래피법으로 측정하였다. 혈장, 복수내 약물 및 대사물의 경시적인 농도 데이타를 non-compartment 분석 이론에 기초하여 AUC ratio, 약물의 복수로의 분포 속도 및 복수에서 혈행으로의 이행속도 상수 등을 산출하였다. 결과 : Doxorubicin, doxorubicinol의 혈장농도는 투약 종료 후 명백한 분포기와 소실기를 보였으며 최종 혈장 반감기는 각각 $29.7{\pm}6.2,\;63.9{\pm}6.9$시간이었다. 복수, 혈장 약물농도 곡선 면적의 비 (AUCasc/AUCp ratio)는 doxorubicin 0.66, doxorubicinol의 경우 0.7이었다. Doxorubicin과 doxorubicinol 모두 복수에서 혈행으로의 이행속도(CLout/Vasc)가 혈행에서 복수로 분포되는 속도(CLin/Vasc)보다 큰 값을 보였다(Doxorubicin ; CLin/Vasc=$0.047{\pm}0.016$, CLout/Vasc=$2.89{\pm}1.72$, Doxorubicinol ; CLin/Vasc=$0.083{\pm}0.034$, CLout/Vasc=$4.16{\pm}2.18\;hr^{-1})$. 결론 : 이상의 연구결과, equilibrium시 doxorubicin 및 doxorubicinol은 비교적 복수 이행율이 높으며 equilibrium ratio를 결정하는 주요 인자는 혈장단백 결합율로 생각되었다. 또한 doxorubicin과 doxorubicinol 모두 혈액-복수 이행 속도상수와 이들 약물의 혈장반감기를 검토시 복수내 최종 약물소실 경사는 혈장반감기에 의해 결정됨을 알 수 있었다.

연구배경 : 국내에서 합성된 경구용 2세대 cephalosporin계 약물인 cefaclor. 제제(유한양행 $Cefaclor^{\circledR}$)의 생체 이용률과 약동학적 특성을 기준제제인 $Ceclor^{\circledR}$와 비교 검토 하였다. 방법 : 14명의 건강한 남성 지원자를 대상으로 2회에 걸쳐 cefaclor 250mg을 라틴방격법으로 무작위 교차투여 하였다. Cefaclor의 혈장농도 측정을 위해 약물 투여 후 10시간까지 혈액을 채혈하였고 농도측정을 고성능 액체크로마토그래피법을 이용하였다. 혈장농도-시간의 데이터를 non-compartment 약동학 모델을 이용하여 분석하였고 약물의 흡수속도는 nonlinear mixed effect modeling을 이용하여 1-compartment first order absorption model을 이용하여 산출하였다. 결과 : 시험제제의 생체이용률의 지표 중 흡수정도를 반영하는 AUC는 기준제제의 109.1%인 $5.28{\pm}1.72{\mu}g/ml{\cdot}hr$였으며 기준제제에 대한 비는 $96.4{\sim}123.1%$(90% 신뢰구간)의 범위로 80/125 기준에 만족하였다. Cmax는 시험제제가 유의하게 크고$(117.2{\sim}153.8%)$ Tmax는 짧아$(42.4{\sim}104.1%)$ 흡수가 빠른 양상을 보였으며 흡수속도상수도 90% 신뢰구간 검정에서 유의하게 큰 값을 보였다. 결론 : 이상의 시험 결과로 cefaclor 시험제제는 기준제제인 $Ceclor^{\circledR}$에 비해 생체이용률의 정도는 비슷하였지만 그 흡수속도가 유의하게 큰 결과를 보였으나 이 약물의 약력학적 특성을 고려할 때 그 차이는 임상적으로 유의하지 않을 것으로 사료되었다.

경피용제제의 전신순환으로의 약물흡수와 약동학적 특성을 분석하기 위한 모델을 평가하고자 두 가지 ketoprofen 첩포제로 부터 얻어진 혈장농도 데이터를 인용하여 PCNONLIN 프로그램을 이용한 1-compartment 모델과 초기용량과 유지용량의 서로 다른 두 가지 zero-order 흡수속도를 포함하는 모델을 적용하였다. 그 결과, 이러한 모델은 관찰된 혈장농도를 잘 반영하였고 산출된 청소율, 흡수속도, 흡수기간 등의 약동학적 파라메터들도 non-compartment 모델을 이용한 분석과 일치 하였다. 따라서 이 모델을 이용한 분석은 경피흡수제제의 흡수속도, 흡수양상, 청소율, 피부잔류여부, 및 항정상태 평균 혈장농도 등을 분석하고 예측하는데 유용할 것으로 사료되었다.

배경: 개체 간에 다양한 반응을 보이는 diazepam의 대사는 N-demethylation, $C_3$-hydroxylation등의 경로에 의해 이루어지며, 대사정도에 의해 각 개체의 약물효과가 결정된다. 이들의 대사경로 중 N-demethylation과정은 in vivo 연구에서 약물유전학적으로 결정된 S-mephenytoin hydroxylase에 의해 이루어진다고 하나 그 외의 과정은 아직 규명되어 있지 않다. 방법 : 한국인의 간 조직을 이용하여 이들의 S-mephenytoin hydroxylation 능력을 결정 한 후 S-mephenytoin hydroxylation의 대사능력 에 따르는 diazepam의 대사산물인 demethyldiazepam, temazepam및 oxazepam의 형성되는 정도를 HPLC로 측정하였다. 결과 : 14례의 한국인 간 조직에서 $200{\mu}M$의 diazepam을 incubation시켰을 때 demethyldiazepam, temazepam 및 oxazepam의 평균 형성속도는 각각 $11.3{\pm}5.9,\;23.7{\pm}16.9\;and\;1.5{\pm}1.1$pmole/mg protein/min이었다. 각종 Michaelis-Menten 지수 중 N-demethylation의 $V_{max}$와 S-mephenytoin hydroxylation의 $V_{max}$만이 통계적으로 유의한 상관관계 $(r_{s}=0.821,\;p<0.05)$가 있었다. 14례의 간 조직 중 3례는 상대적으로 낮은 $V_{max}$ 및 높은 $K_{m}$을 보였고 이 조직들은 나머지 11례의 간 조직 보다 diazepam의 N-demethylation의 $V_{max}$가 1/9에 불과하였다. 결론 : Diazepam의 대사물질인 demethyldiazepam의 형성에 S-mephenytoin hydroxylase가 밀접한 관계가 있음이 분명하였으나 한국인 간 조직에서 diazepam의 $C_{3}$-hydroxylation에는 다른 효소가 관여할 것으로 사료된다.

연구배경 : Tetracycline(TC), Erythromycin(EM), clindamycin(Cd) 등이 염증이 심한 농포성 여드름에 대한 내복요법으로 주로 사용되어 왔지만 전신투여에 의한 여러 부작용이 문제가 되어 Cd, TC, EM 등의 항생제 국소도포가 추천되고 있으며, Cd가 임상적 관찰로서 심상성 좌창의 치료에 가장 좋은 국소도포용 항생제라고 보고된 바 있다. 그러나 Cd의 국소도포에 의한 접촉성 피부염이나 위막양 장염이 보고되어 부작용에 대한 주의를 환기시켰다. 방법 : 중등도의 염증성 피진을 10개 이상 가지고 있고 4주간 추적관찰이 가능했던 심상성 좌창 60명을 대상으로 네오-비샤쥬 크림을 하루에 아침, 저녁 2회 비누 세안 후 30분후에 도포하도록 하였다. 관찰방법은 가로 및 세로 각각 $1.5{\times}1.5cm$크기의 안면부위의 일정한 다섯 곳을 정하여 시험 개시전, 투여 1주후, 2주후, 3주후 및 4주후에 개방성 면포, 폐쇄성 면포, 구진 및 농포의 수를 세는 것과 동시에 Cook grading scale를 이용하여 그 severity를 평가하였다. 결과 : 총 발진 수는 3주부터 의의있는 감소를 보여 치료 4주에 약 52.5%의 감소율을 나타내었다. 구진의 수는 2주부터 의의있는 감소를 나타내어 치료 4주에 88.4%의 감소율을 보였다. 농포의 수는 치료 1주부터 의의있는 감소를 보여 치료 4주에 약 93.7%의 감소율을 나타내었다. 개방성 면포의 수는 치료 1주에 일시적인 증가를 보였으나 그 후 점차 감소하는 경향을 보였으며, 치료 4주에 10.5%의 감소율을 나타내었다. 폐쇄성 면포의 수도 늦어도 치료 $3{\sim}4$주에는 감소를 보였다. Cook grading scale 역시 치료 3주부터 감소를 보여 치료 4주에는 환자의 71.7%에서 감소를 나타내었다 부작용으로는 소양감이 3명에서 나타났으나 그 정도가 매우 경미하였고, 1예에서 접촉성 피부염이 발생 하였다. 결론 : 이상의 실험 결과로 보아 네오-비샤쥬 크림은 심상성 좌창의 치료에 매우 효과적이며 부작용이 적어서 임상적으로 유용하게 사용할 수 있는 약제라고 생각한다.

연구배경 : 저자 등은 강력한 항염증 작용을 나타내는 methylprednisolone areponate 0.1%의 다양한 습진에 대한 유용성과 안정성을 평가하고자 하였다. 연구방법 : 여러 종류의 습진 환자 43명을 대상으로 0.1% MPA연고를 1일 1회, 최고 3주간 도포하게 하였다. 치료 10일, 3주후에 환자의 주관적, 객관적 증상과 부작용을 포함한 전반적 피부 상태를 조사하였으며 치료 종료 시 '극히 유용', '유용', '약간 유용', '무용', '악화'의 5가지 척도로 약제의 유용율을 평가하였다. 결과 : (1) 최종 평가 상 전반적인 피부 상태의 평가에서 86%가 극히 양호, 95.3%가 극히 양호 또는 양호의 소견을 보였다. (2) 전 치료기간을 통해 전반적인 개선도를 평가한 유용성은 86.0%에서 유용한 것으로 평가 되었다. (3) 2례에서 국소적인 홍반, 발진, 작렬감 등의 국소부작용이 발생되었으며 치료 종료 후 호전 되었다. 결론 : MPA 0.1% 연고는 강력한 항염증 작용을 갖는 외용 코티코스테로이드로 전신적 부작용이 적고, 1일 1회 외용으로 환자의 순응도를 높임으로 다양한 습진의 치료에 효과적으로 이용될 것으로 사료된다.