Pharmacokinetic Quantification of the Exchange of Doxorubicin Between Blood and Ascitic Fluid in Gastric Cancer Patients

복강내 전이를 동반한 위암 환자에서 Doxorubicin의 복수 이행에 관한 약동학적 연구

Background : To obtain the useful parameters in quantification of doxorubicin and its active metabolite transit from blood into ascites and vice versa, we analysed drug concentration data of plasma and ascitic fluid in gastric cancer patients after intravenous administration of doxorubicin. Method : Plasma and ascitic fluids were serially collected upto 48 hours in 4 gastric cancer patients having peritoneal seeding after intravenous administration of $30mg/m^2$ dose of doxorubicin over 30 minutes. Doxorubicin and doxorubicinol concentration in biological fluid were measured by high performance liquid chromatography. Various pharmacokinetic parameters (AUC ratio, CLin/Vasc, CLoutVasc etc.), which explain the kinetic behaviour and the equilibrium of the drug between blood and ascites, were estimated by non-compartmental analysis. Results : Plasma doxorubicin and doxorubicinol concentration time courses showed distinct distribution phase followed by slow elimination phase. The terminal plasma half-lives of doxorubicin and doxorubicinol were $29.7{\pm}6.2\;and\;$63.9{\pm}6.9\;hour$ respectively. The AUC ratios (AUCasc/AUCp) of doxorubicin and doxorubicinol were 0.66 and 0.7, respectively. Exit-rate constants of both substances from ascites into blood were greater than those from blood into ascites(doxorubicin ; $CLin/Vasc=0.047{\pm}0.016$, $CLout/Vasc=2.89{\pm}1.72$, doxorubicinol ; $CLin/Vasc=0.083{\pm}0.034$, $CLout/Vasc=4.16{\pm}2.18\;hr^{-1}).$. Conclusion : After systemic administration of doxorubicin, doxorubicin and doxorubicinol equilibrate rapidly between blood and ascites due to high exit rate from ascites into blood. Terminal slope of level of the both substances in ascitic fluid are dependent on the plasma elimination half-lives. Equilibrium ratio of doxorubicin between ascitic fluid and plasma seems to be mainly determined by plasma protein binding.

배경 : 복강내 암 전이가 있는 환자의 적정항암요법을 위한 기초자료를 제공하고자, doxorubicin 전신 투여시 doxorubicin과 그 활성형 대사물인 doxorubicinol의 복수이행에 관련한 분포 특성을 검토하고자 하였다. 방법 : 복강내 암전이가 있는 4명의 위암환자를 대상으로 $doxorubicin(30mg/m^2)$을 30분간 지속 정주한 후 48시간 후까지 혈장과 복수를 경시적으로 채취하였고 체액내 doxorubicin및 doxorubicinol의 농도를 고성능 액체 크로마토 그래피법으로 측정하였다. 혈장, 복수내 약물 및 대사물의 경시적인 농도 데이타를 non-compartment 분석 이론에 기초하여 AUC ratio, 약물의 복수로의 분포 속도 및 복수에서 혈행으로의 이행속도 상수 등을 산출하였다. 결과 : Doxorubicin, doxorubicinol의 혈장농도는 투약 종료 후 명백한 분포기와 소실기를 보였으며 최종 혈장 반감기는 각각 $29.7{\pm}6.2,\;63.9{\pm}6.9$시간이었다. 복수, 혈장 약물농도 곡선 면적의 비 (AUCasc/AUCp ratio)는 doxorubicin 0.66, doxorubicinol의 경우 0.7이었다. Doxorubicin과 doxorubicinol 모두 복수에서 혈행으로의 이행속도(CLout/Vasc)가 혈행에서 복수로 분포되는 속도(CLin/Vasc)보다 큰 값을 보였다(Doxorubicin ; CLin/Vasc=$0.047{\pm}0.016$, CLout/Vasc=$2.89{\pm}1.72$, Doxorubicinol ; CLin/Vasc=$0.083{\pm}0.034$, CLout/Vasc=$4.16{\pm}2.18\;hr^{-1})$. 결론 : 이상의 연구결과, equilibrium시 doxorubicin 및 doxorubicinol은 비교적 복수 이행율이 높으며 equilibrium ratio를 결정하는 주요 인자는 혈장단백 결합율로 생각되었다. 또한 doxorubicin과 doxorubicinol 모두 혈액-복수 이행 속도상수와 이들 약물의 혈장반감기를 검토시 복수내 최종 약물소실 경사는 혈장반감기에 의해 결정됨을 알 수 있었다.