The present study was intended to comprehensively review the guideline for the protocol and important considerantions for the performance of clinical trial of drugs. In this review, German Drug Act(Arzneimittelgesetz), GCP Guideline of the European Union, varoius publications and my own experiences were refered. The most important points are that clinical trials should be performed ethically as well as scientifically. Therefore, trial protocols should be prepared to fulfill this respects. Moreover, the protocols should be feasible. This means the protocol should be prepared in consideration of the manpowers and facilities. The protocol should be placed on the forcus on primary parameters. The number of subjects should be enough to evaulate significant differences. Investigators should remember that people on the street are not suitable as volunteer for clinical trials. Compliance, sex, age, pharmacogenetics, body mass index, medication, anamnesis and the results of biochemical screening test of volunteers should be considered to select subjects. Foods, physical and psychological stresses are also important factors during clinical trials. Informed consent should be written easily and lay, should inform to subjects the objectives of trial, information of trial drugs, risks and profits from participation of clinical trials.

연구배경 : 산화대사과정에 관여하는 CYP2D6 동위효소에 의하여 약물이 체내에서 대사될때 유전적다형성을 보일 수 있으며 그 산화대사 과정의 차이에 의하여 poor metabolizer와 extensive metabolizer사이에 매우큰 차이를 보이며 poor metabolizer는 독성농도까지 상승하거나 extensive metabolizer는 치료농도에 도달하지 못하는 현상을 보일 수 있어 그 중요성이 강조되어 왔다. 갑상선기능항진증 환자의 치료에 사용되는 metoprolol은 cytochrome P-405 효소 중 CYP2D6 동위효소에 의해 산화대사된다. 따라서 본 연구에서는 갑상선기능항진증 환자군에 있어서 CYP2D6 동위효소의 활성도를 metoprolol을 표지약물로 측정하여 그 활성도를 관찰함으로써 갑상선기능항진증이 cytochrome P-450 효소계에 미치는 효과지표로 삼고자 하였다. 또한 Isoniazid(INH)를 또다른 표지 약물로 하여 간내의 포합대사반응의 변화를 검토 하고자 하였으며, 즉 N-acetyltransferase의 활성도 변화 가능성도 검토 하고자 하였다. 방 법: 갑상선기능항진증을 처음 진단 받은 여자 26명과 남자 4명의 환자(평균연령 $3.19{\pm}1.10$)를 대상으로 하였다. 산화 CYP2D6 동위효소 대사능은 metoprolol 표지약물로 100mg을 경구투여 함으로써, Nacetyltransferase의 in vivo 활성도를 검색하기 위하여 isoniazid 400mg을 경구투여하였다. Metoprolol과 CYP2D6에 의한 그 산화대사물인 ${\alpha}-(OH)-Metoprolol$은 fluorescene detector를 이용한 HPLC 법으로 측정하였다. 요중의 isoniazid와 acetylisoniazid의 측정은 spectrophotometry 법으로 측정하였다. 결 과 : 갑상선기능항진증 환자군에서 CYP2D6의 대사능을 대변하는 $metoprolol/{\alpha}-(OH)-metoprolol$의 대사비의 평균치는 $2.32{\pm}2.93$으로써 정상인 56명의$1.93{\pm}2.12$에 비해 통계학적으로 유의하게 증가 되어 있었다(p < 0.05, 표 2.). 이들 상용로그 대사비의 분포는 정상인에서 정규분포의 양상을 나타내었으나 갑상선기능항진증 환자군은 우측으로 치우친 양상을 나타내었다. 갑상선기능항진증 환자의 N-acetyltransferase의 활성도를 정상인군과 비교하였을 때 정상인의 rapid acetylator는 $0.52{\pm}0.23$의 대사비를 보였으며 slow acetylator는 $3.50{\pm}1.91$의 대사비를 보인반면, 갑상선기능항진증 환자군에서는 rapid acetylator는 $0.48{\pm}0.28$ 대사비를 보였으며 Slow acetylator는 $4.53{\pm}3.11$의 대사비를 나타내어 각군 간의 대사비는 유의한 차이를 보이지 않았다. 또한 slow acetylator의 빈도는 정상인 군에서 18.8% 갑상선기능항진증 환자군에서 16.6%으로 나타났으며 이러한 slow acetylator의 빈도는 통계적으로 유의하지 않았다(chi-square, p= 0.83 표 3.). 결 론: Metoprolol을 표지 약물로 측정한 CYP2D6 poor metabolizer는 정상인과 갑상선기능항진증 환자군 모두에서 관찰할 수 없었다. N-acetyltransferase의 활성도는 갑상선기능항진증 환자군과 정상 대조군 사이에 유의한 차이를 보이지 않았다. 또한 slow acetylator의 빈도는 정상인 군과 갑상선기능항진증 환자군에서 차이를 보이지 않았다.

배 경 : 본 연구는 건강한 지원자를 대상으로 ketoprofen 첩포제로 국내 개발된 태평양제약의 $Ketotop^{\circledR}$ Patch (ketoprofen 30mg)의 약동학적 특성을 관찰하고 이에 주면 환경의 온도가 미치는 영향을 알아보고자 하였다. 방 법 : 건강한 남자 14명을 대상으로 ketoprofen 90mg $(3{\times}30mg$)을 배측 피부에 부착하고 24시간까지 경시적으로 채혈하였다. 혈중 ketoprofen의 정량을 위하여 전처리 과정을 거친 후 고속액체크로마토그라피법과 자외선검출기를 이용하였다. 결 과 : 본 연구에서 경피제형을 통한 ketoprofen 투여 시 $AUC_{0{\rightarrow}24}\;C_{max}\;T_{max}$ 및$t_{1/2}$등 약동학적 지표가 온도에 의하여 변함을 알 수 있었다. 즉 $AUC_{0{\rightarrow}24}$는 대조군에서 $1.33{\pm}0.22{\mu}g{\bullet}hr/m{\ell}$, 고온 시험군에서는 $4.20{\pm}0.76{\mu}g{\bullet}hr/m{\ell}$로 고온 시험군에서 높은 $AUC_{0{\rightarrow}24}$값을 보였다(P<0.05). $C_{max}$는 대조군과 고온 시험군에서 각각 $139{\pm}24ng/m{\ell}$와 $433{\pm}126ng/m{\ell}$로 고온 시험군에서 유의하게 높았다(P<0.05). $T_{max}$는 대조군에서 $8.57{\pm}0.78hr$, 고온 시험군에서는 $3.85{\pm}0.55hr$로 대조군에 비하여 고온 시험군에서 빨리 혈중최고치에 도달하였다(P<0.05). $t_{1/2}$는 고온 시험군에서 $110.7{\pm}78.08hr$로서 대조군에서 $17.7{\pm}7.24hr$에 비하여 높았다(P<0.05). 결 론 : 이상의 결과는 경피흡수제형의 경우 주변 환경의 온도 변화에 의하여 약동학적 지표가 달라지며 따라서 이러한 제형의 임상적용에는 계절 및 기후등 온도 요건을 고려해야 할 것으로 사료된다.

연구배경 : 대부분의 사구체 신염은 면역학적인 원인으로 발생되며 형성된 면역 복합체는 중성 백혈구, 단핵구, 중맥세포, 및 사구체 외피세포 등을 자극하여 활성 산소를 유리시켜 사구체 손상과 단백뇨를 유발할 수 있다. 단백뇨는 사구체 손상의 결과인 동시에 사구체 병면의 진행을 가속화 시키는 악화 인자로도 작용함이 보고되고 있어 단백뇨의 감소가 사구체 신염 치료 방법으로 주목받고 있으며 활성 산소를 억제하는 약물도 사구체 신염에서의 단백뇨 감소 효과가 있다는 실험 결과가 보고되고 있다. 항궤양약제인 레바미피드는 중성구의 활성 산소 유리를 억제하는 역할이 작용 기전의 하나로 보고되고 있어 본 연구에서는 레바미피드의 superoxide 이온의 생성 억제 작용과 hydroxyl 이온의 소거 작용에 주목하여 일차적으로 만성 사구체 신염에 대한 레바미피드의 요단백 감소 효과를 관찰하고 이차적으로 활성 산소의 활성도를 나타내는 malonaldehyde(MDA)농도 변화와 크레아터닌 청소율의 변화에 관한 임상 시험을 실시하여 만성 사구체 신염의 치료제로서 레바미피드의 역할을 규명하고자 하였다. 방법 및 대상 : 신조직 검사로 사구체 신염이 증명되고 하루 1g이상의 단백뇨가 있으며 혈청 크레아티닌이 1.4mg/dl미만이고 크레아티닌 청소율이 30ml/min 이상인 19례의 만성 사구체 신염 환자를 대상으로 12주동안 레바미피드 300mg을 하루에 3회 분복시켰다. 약물 투여 직전 (0주)과 투여후 4주마다 부작용과 24시간 단백뇨 양, MDA, 크레아티닌 청소율 등을 포함한 화학검사를 시행하였고 단백뇨의 개선 정도는 0주와 12주의 24시간 단백뇨를 비교하여 50%이상 감소한 경우 개선, 25%에서 50%감소한 경우 약간 개선, 25%미만으로 감소하거나 25%미만으로 증가한 경우 불변, 25%이상 증가한 경우 악화로 판정하였다. 결 과: 판정가능한 17례 환자 중 단백 2(11.8%)례에서 개선, 5(29.4%)례에서 약간 개선, 6(35.3%)례에서 불변, 4(23.5%)에서 악화되었다. 12주의 MDA농도가 0주에 비하여 50%이상감소한 환자는 3례, 25%에서 50% 감소한 환자는 6례, 불면인 환자는 3례, 25%이상 증가한 환자는 3례에서 관찰되었고 4례의 환자에서는 0주와 12주의 MDA농도가 측정되지 않았다. 0주와 12주의 크레아틴 청소율이 80ml/min 이상인 환자 6례와 측정되지 않은 3례를 제외한 나머지 환자들 중 2례에서 신기능의 호전을 보였으며 25%이상 청소율이 감소한 환자는 3례이었고 불면인 환자는 5례에서 관찰되었다. 관찰 기간중 레바미피드와 연관된 부작용은 한 례에서도 관찰되지 않았다. 결 론: 레바미피드의 12주 사용으로 17례의 사구체 신염의 환자중에서 7례에서 약간 개선 이상의 단백뇨 개선을 관찰하였고 약물 사용에 따른 부작용이 없어 비교적 안전하게 사구체 신염의 단백뇨를 개선시키는 치료제로 이용될 수 있는 가능성이 시사되었다.

연구배경 : 기존 재조합 백신의 226개 아미노산의 N 말단측에 pre-S2 에서 유래된 9개의 아미노산을 더 함유하고 있어 기존백신에 비해 더 강력한 면역효과가 기대되는 KD-HB을 투여 하여 유효성 및 안정성에 대해 알아보았다. 방 법 : 1996년 4월 30일 부터 1997년 3월 29일 까지 한양대학병원에 내원한 환자로, 기존 간염백신을 투여 받은 적이 없는 HBV markers 음성인 자, 즉 EIA법으로 혈청 HBsAg, Anti-HBs, Anti-HBc 및 HCV Ab가 모두 음성이며 혈청 SGOT, SGPT가 정상범위내에 있는 성인남녀로 본 연구에 서면으로 동의한 94명(I군)과 HBV markers중 Anti-HBc만 양성이고 HCV Ab도 음성인 자, 즉 EIA법으로 혈청 HBsAg, Anti-HBs가 음성이고 Anti-HBc는 양성, HCV Ab는 음성이며 혈청 SGOT, SGPT가 정상범위에 있는 성인남녀로 본 연구에 서면으로 동의한 49명(II군)을 대상으로 KD-HB(Biken-HB, BR-HB)백신을 0.5ml을 총 3회 근육주사 또는 피하 주사하여 유효성 및 안정성에 대해 알아보았다. 결 과: 백신의 항체생성율은 I군, II군이 각각 초회접종 후 4주째에 62.96%, 94.44%, 초회접종후 8주째에는 각각 70.97%, 91.84%, 초회접종후 24주째는 88.30%, 93.88%, 초회접종후 28주째는 94.68%, 95.92%였다. 백신의 유효율은 I군, II군이 각각 초회접종후 4주째에 45.7%, 69.4%, 초회접종후 8주째에 각각 54.8%, 77.6%, 초회접종후 24주째에 75.5%, 75.5%, 초회접종후 28주째에 92.6%, 85.7%였다. 항체가 측정시 100mIU/ml 이상의 고역가를 나타낸 경우는 I군, II군이 각각 백신의 초회접종후 4주째에 28.7%, 36.7% 초회접종후 8주째에 각각 42.6%, 55.1% 초회접종후 24주째에 35.1%, 46.9% 그리고 초회접종후 28주째에 각각 70.2%, 59.2% 였다. 성별에 따른 유효을 I, II군 모두 통계학적으로 유의한 차이가 없었다. 나이에 따른 유효율은 통계학적으로 유의한 차이가 없었다. 임상적으로 문제가 될만한 심각한 부작용은 한 예도 없었으며 혈액학적 검사, 혈액생화학적 검사, 뇨검사에서도 임상적으로 의의가 있는 수치의 변화는 없었다. 결 론 : 본 연구의 결과를 종합하면 KD-HB간염 백신은 면역성이 우수하고 안전한 백신으로 사료된다.

연구배경 : Cetirizine은 비교적 최근에 개발된 2세대 항히스타민제이다. 본 연구는 Cetirizine의 피부묘기증의 치료에 있어서 약효의 정도와 부작용을 보기 위한 임상시험으로, 이의 비교 대상으로는 2세대 H1 수용체길항제로서 가장 먼저 개발되어 많이 사용되어지고 있는 terfenadine을 선택하여 시행하였다. 방 법 : 만 15세 이상의 40명의 피부묘기증 환자들을 대상으로 20명씩 무작위적으로 7일간 cetirizine 10mg을 저녁에 투여하거나, 7일간 terfenadine 60mg을 하루 2회 투여하였다. 피부묘기증 소파검사는 각 군별로 시험약물 투약전과 투약 후 7일째 날에 실시하였다. 소파검사는 피부묘기증검사기(Dermographometer, Hook & Tucker Instrument Co. U.K. )를 이용하여 $4800G/cm^2$의 압력으로 양측 전박굴측부와 배부에 일정한 속도로 상하 1회씩 소파하였다. 소파 실시 10분 후 제 3자가, 소파 부위별로 발생한 선상의 팽진의 폭을 상, 중, 하 3곳에서 각각 측정하여 평균치를 구하였으며, 투약전후의 평균치 사이의 감소율을 계산하였다. 또한, 주관적 효과 판정의 방법으로 의사와 환자가, 각각 증상의 호전 정도를 증상의 소실(2+, excellent), 완화(1+, good, >50% ), 무변화(0, stationary, <50%), 악화(-1, bad)의 4등급으로 나누어 기록하였다. 부작용의 발생유무와 정도는 문진에 의해 발생 여부를 확인하였다. 결 과 : Cetirizine과 terfenadine 모두에서 투약 전에 비하여 유의한 수준으로 팽진의 폭이 감소함을 관찰할 수 있었다(P<0.01). Cetirizine과 terfenadine을 각각 투여한 후 쟁진의 감소율을 비교하였을 때, cetirizine을 투여한 군에서 유의한 수준으로 측정한 3곳 모두에서 terfenadine 투여군에 비해 팽진의 폭이 감소한 것을 확인할 수 있었다. 의사 및 환자의 주관적인 효과판정의 결과 cetirlzine이 terfenadine에 비해 효과가 우수한 것으로 관찰되었으나, 통계적 유의성은 없었다. 부작용의 정도는 중추신경계의 부작용으로는 cetirizine의 경우 졸림의 항목만 2명에서 관찰되었으나 terfenadine의 경우 두통이 3명, 졸림 5명, 소화기계 증상으로 복통 2명, 메스꺼움 2명, 구토 1명으로 보고되었으며, 기타 부작용으로 가습의답답함을 2명에서 호소하였으며, 흉통을 1명에서 호소하였다. 결 론 : 본 연구에서의 결과로는 팽진의 호전정도는 cetirizine의 효과가 terfenadine에 비해 유의하게 우수한 것으로 관찰되었으며, 평균적인 팽진의 감소율이 cetlrizine의 경우 $71%{\sim}75.7%$ 이었으며, terfenadine의 경우 $29.5%{\sim}39.2%$로 이전의 만성 특발성 담마진에서의 호전정도와 유사한 결과를 관찰할 수 있었다. 연구 결과를 종합하여 볼 때, 피부묘기증의 치료에 있어서 cetirizine 10mg 하루 1회의 경구요법은 거의 부작용이 없이 우수한 치료효과를 가지는 것으로 확인되었다.

연구배경 : 새로 개발된 고강도의 국소 스테로이드 외용제는 HPA 축을 저하시키며 피부의 위축, 모세혈관 확장, 지속성 홍반 등 부작용의 위험을 수반하며 중등도의 국소 스테로이드 외용제 또한 임상효과는 큰 반면 전신적인 부작용의 위험이 크다. 본 연구에서는 기존의 국소 스테로이드 외용제의 부작용을 크게 개선하면서 임상적으로 항염증작용이 강력한 에로신 크림의 유효성 및 안정성을 대조약물과의 비교시험을 통해 알아보고자 하였다. 방 법: 경도 및 중등도의 아토피 피부염 환자 24명을 대상으로 무작위 단일 맹검법으로 임상 연구를 시행하였다. 실험군 12명에서는 mometasone furoate 크림 0.1%를 1일 1회 환부엔 바르게 하였고 대조군 12명에서는 fluocortin butylester크림 0.75%를 1일 2회 환부에 도포하게 하여 병변이 가장 심한 부위 및 침범 부위 전체를 시험 시작전과 치료 3일째, 8일째, 14일째 평가하였고 치료 종결시 환자들의 주관적인 만족도와 매 방문시마다 흥반, 모세혈관 확장, 피부 위축등의 유무를 관찰하였다. 결 과 : 1) 총 2주의 치료기간중 전체 침범부위의 변화는 실험군에서 33.5%의 호전을 보인데 비해 대조군에서는 12.9%의 호전을 보였으며 실험군과 대조군에서 치료 8일째부터 통계학적인 유의차를 보였다. 2) 전체 부위 및 표적 부위의 증상점수의 변화는 실험군이 대조군에 비해 의의있게 감소하였다. 3) 치료기간중 국소 스테로이드 외용제로 인한 치료 부작용은 두 군 모두에서 관찰되지 않았다. 4) 치료 종결후의 치료에 대한환자 자신의 만족도는 실험군에서 높게 평가되었다.

연구배경 : 임상시험의 시행에 있어 통계적 검정력이 떨어지는 경우에는 실제 약물의 효과에 대한 타당한 결론을 내리기 어려우므로 통계적 검정력을 분석할 필요가 있다. 본 논문에서는 결과변수가 연속변수일 경우의 가상적인 임상시험 자료에 SAS의 macro program을 적용하여 간편하게 통계적 검정력을 산출하는 과정 및 그 결과를 보고하고자 한다. 연구방법 : 새로 개발된 항고혈압제에 대한 비교임상시험 자료를 적용하여 %Power를 이용한 검정력 분석을 시행하여 통계적 검정력과 최소 연구대상수를 산출하였다. 임상시험에서 얻어진 원자료와 연구결과로 제시된 평균치를 이용하는 두가지 방법을 적용하여 그 결과를 비교하였다. 결 과 : 30명에 대한 가상적인 자료를 이용하여 연구대상군별 치료효과의 차이를 분석한 결과, 약물투여 군간 혈압의 감소 정도에 통계적으로 유의한 차이가 없다는 결과를 얻었으나, 통계적 검정력 분석 결과 27%로서 매우 낮은 것으로 나타나, 연구대상수가 충분하지 않아서 나타난 결과임을 알 수 있었다. 수집된 자료로서 치료효과의 차이를 통계적으로 유의한 것으로 판별하기 위해서는 최소 69명의 표본이 필요하다는 결론을 얻었다. 또한 군간 평균과 분산을 적용하여 %power를 사용한 결과 지정된 제1종 오류 $0.05,\sqrt{MSE}$ = 18, effect size=5.67일 경우에 약 29%의 통계적 검정력을 갖는 것으로 산출되었다. 결론 : 이와 같은 결과를 통하여 임상시험을 시행할 때 연구대상수가 부족할 경우에는 통계적 검정력이 떨어지게 되어 결과를 올바르게 판정해 낼 수 없으며 반드시 이의 적절성 여부를 확인하는 과정이 필요함을 확인하였다. 소개된 프로그램은 연구 계획시, 연구 도중의 중간분석시, 및 결과분석이 완료된 이후의 각 단계에서 손쉽게 통계적 검정력을 산출하는데 유용하게 사용될 것이다.