배경 : 병원감염의 주요 원인균으로 그람 양성균이 최근 새롭게 부각되고 있으며 특히 methicillin 내성 포도상 구균을 포함한 S. aureus, S. epidemidis의 증가는 괄목할만 하다. 이들 감염증의 치료에 있어 그동안 vancomycin이 뚜렷한 효과를 보여 사용시 증가하고 있는 추세이다. 신독성, 이독성 및 백혈구 감소중등의 부작용으로 그 사용에 제한 요소가 되어왔다. 최근에 새롭게 개발된 glycopeptide계 항생제 teicoplanin은 in-vitro상에서 그람 양성균에 대해 vancomycin과 유사한 활성도를 보이며 혈장 반감기가 길어서 하루 1회 정맥투여 또는 근육내 주사가 가능한 점 등으로 미루어 상당한 잇점이 있는 것으로 보고되고 있다. 이번 연구에서는 다기관 공동연구로서, 142명의 그람양성균 감염증 환자를 대상으로 teicoplanin을 투여하여 이 약제의 효능과 안전성을 평가하기 위한 것이다. 연구방법 : 이 연구는 최근 2년간(1989년 11월부터 1992년9월까지) 순천향대학병원, 한림대학 강동성심병원, 서울대학병원, 경희대학병원, 연세대학세브란스병원, 아산재단 서울중앙병원, 성바오르병원등에 그람양성균에 의한 감염으로 입원했던 142명의 환자(남자 95명, 여자 47명)를 대상으로 하였다. 이들에 대한 평가방법은 환자기록부와 환자의 과거병력을 전향적으로 환자의 감염증별 분포, 원인균주별 분포상황 및 치료효과등을 종합평가 하였으며 대상 환자들에 대해서는 약물투여 이전에 혈액배양등 각종 기초검사를 실시하였다. Teicoplanin은 첫날 6mg/kg을 12시간 간격으로 2회 투여한 후 이틀째부터는 6mg/을 하루 1회 정맥 또는 근육내 주사하였다. 총 약물투여기간은 $20{\pm}7$일이었다. 투여기간은 대상 감염증에 따라 조정하되 임상적 효과와 세균학적 평가에 따라 결정하였으며, 대상이 된 모든 환자에 게 구두 및 서 면상으로 동의를 얻은 후 투약을 시도하였다. 연구성적 : 대상환자 142명중 임상적 효과판정을 평가할 수 있는 환자는 138명이었으며, 이중 116예(84.1%)에서 환치, 8예(5.8%)에서 효험, 14예(10.1%)에서 실패를 보였다. 약리적 부작용 총 14예중 간효소치가 6예 발생하였으며, 피부발진 4예, 어지러움증 3예, 오한 1예가 나타났다. 결론 : 본 다기관 연구에서, teicoplanin은 주요 그람 양성구균에 대해 광범위한 항균력을 갖고 있으며 특히 methicillin에 내성을 가진 포도상구균에 대하여 vancomycin 다음으로 우수한 항균력을 보여 그 임상적 효용성 및 안전성이 높은 것으로 나타났다. 또한, vancomycin에 비하여 부작용이 경미하여 임상의가 항균제를 선택하는데 많은 도움이 될 것으로 사료된다.

연구배경 : DPH는 널리 쓰이고 있는 항간질약물임에도 불구하고 한국인에서의 그 대사능에 관한 검토가 없이 외국자료에 의존한 경험적인 약물요법이 시행되어왔다. 본 연구에서는 한국인에서의 DPH의 약동학적 경수를 검토코자 서울대 병원 신경과 외래를 통해 DPH를 복용중이던 성인 환자 199명의 용량, 항정상태 혈중농도 데이타를 mixed effect model을 적용하여 분석하였다. 방법 : 15세 이상의 간기능, 신기능 등이 모두 정상인 환자들 중 2회 이상 투여 용량을 바꾼 환자들의 DPH 일일 투여량, DPH 혈장농도 및 환자의 연령, 성별, 체중 등을 구하여 mixed effect model에 입각하여 NONMEM 프로그램으로써 분석하였다. Michaelis-Menten model을 약동학적 모델로 이용하였고 개체차 및 개체내 변이를 고려하기 위해 통계학적 모델을 가미하여 분석하였다. 결과: 199명의 환자로부터 모두 554개의 항정상태 혈중농도를 분석한 결과 Vm(최대소실율)=$38.3{\times}(체중, kg)^{0.572}mg/day$였고 Km= 4.16mcg/ml이었다. 개체간 변이를 의미하는 변이계수(Coefficent of variation)는 Vm에서 14.6%, Km에서 27.0%였다. 다른 항 경련제(phenobarbital, carbamazepine, valproic acid등) 병용요법 환자의 Vm, Km은 각각 $39.8{\times}(체중, kg)^{0.564}mg/day$, 2.93ug/ml이었고 그 변이계수는 각 9.4%, 39.6%였다. 또한 DPH 측정오차, 개체내 변이 등을 포함하는 잔존 오차(residual error)는 단독요법시 6.0%, 병용요법시 6.9%이었다. 결론: 본 연구에서 얻어진 한국인에서의 DPH 집단약동학적 경수에 관한 정보들은 그 초기 투여용량의 결정과 Bayesian feedback(Sheiner등, 1986)을 통한 유지용량 조절을 위한 기본적이고도 필수적인 자료가 될 것으로 생각된다.

연구배경 : 유전적 다형성을 갖는 CYP2D6의 활성도를 알아보는 표지약물로 metoprolol을 이용하여 in vivo에서 metoprolol의 metalolic ratio와 삼환계 항우울제인 nortriptyline의 청소율간의 상관성을 검토함으로써 nortriptyline의 주대사 경로를 관장하는 산화효소계가 CYP2D6임을 확인하고자 하였다. 방법 : 친척관계가 없는 15명의 건강한 성인 남자(나이 $25{\pm}3.02$세, 체중 $66.9{\pm}10kg$; 평균 ${\pm}$표준편차)를 대상으로 하였다. Nortriptyline 약동학 시험전 100mg의 metoprolol tartrate를 1회 경구복용시켜 8시간 요중 배설되는 metoprolol과 ${\alpha}-hydroxymetoprolol$의 비로서 CYP2D6효소의 산화대사능 지표로 삼았다. Nortriptyline 혈장농도측정을 위해 약물투여후 72시간까지 정맥혈을 채혈하고 HPLC을 이용하여 약물농도를 측정하였으며 혈장농도-시간의 데이타를 noncompartment 약동학적 방법을 이용해 분석하였다. 결과 : 15명의 피험자의 평균 metoprolol MR과 nortriptyline 체내 청소을은 각각 $1.93{\pm}2.02$과 $55.37{\pm}30.28L/hr$이었다. Metoprolol MR 값은 nortriptyline의 체내 청소율과 밀접한 상관관계$({\gamma}_s,=-0.84,\;p<0.01)$를 보였다. 결론: Metoprolol의 산화대사능 값과 nortriptyline의 체내 청소율 값의 밀접한 상관관계는 nortriptyline의 대사는 간내 microsome 산화효소계중 CYP2D6의 활성도에 의해 좌우됨을 시사하였다.

연구 배경 : Benzodiaxepine계의 대표적 약물인 diazepam 은 간장에서 desmethyldiaxepam, temazepam 및 oxazepam으로 대사된다. Diazepam의 약물반응은 개체간에 차이가 많으며 이 개체간의 차를 규명하기 위해서 약동학적인 분석방법이 필요할 것이나 아직까지 소변에서 diazepam 및 그 대사산물들의 동시측정법은 확립되어 있지 않다. 본 연구에서는 사람의 소변으로 배설되는 diazepam과 대사산물을 고속액체 chromatography를 이용하여 동시측정할 수 있는 방법을 개발하고 이의 임상약동학적인 응용가능성을 검토하였다. 방법 : 각 분석물질의 측정을 위해 소변 1 mL에 acetate buffer, beta-glucuronidase/arylsulfatase를 첨가하고 incubation시킨 후, prazepam을 internal standard로 하여 dichlormethane으로 2회 및 HCI로 extraction 시킨 후 그 extract를 고속액체 chromatography에 주사하였다. 이 분석방법의 임상약리학적인 응용가능성을 검토하기 위하여 6명의 건강한 남자 자원자에게 4mg의 diazepam을 투여한 후 각 분석물질의 경시적인 소변으로의 배설양을 측정하였다. 결과: 소변 내 diazepam과 그 대사산물들의 검출한계(detection limit)는 2ng/mL이었고 각 분석물질들의 회수율은 82.9% 이상이었다. Intra-assay 및 interassay의 변동계수는 10 ng/mL인 경우에는 4.8% 및 8.7%, 100ng/mL인 경우에는 2.4% 및 5.5% 이하로 각각 나타났으며 상대오차는 각각 10ng/mL에서는 -7.7%에서 +7.3%, 100 ng/mL에서는 -1.9%에서 +0.6%의 범위에 있었다. 또한 diazepam을 경구투여한 자원자에서의 96시간 축적된 각 분석물질의 배설양은 temazepam이 $6.64{\pm}1.41%$로 가장 많았으며 diazepam은 $0.27{\pm}0.12%$로 가장 적었다. 결론: 따라서 본 연구에서 개발한 고속액체 chromatogrpahy에 의한 소변 내 diazepam 및 그 대사산물들의 동시측정법은 간편하고 실용적이며 정확하여, 많은 수의 자원자와 환자에게서 비침습적인 방법으로 diazepam의 대사 및 임상약리학적 연구에 적합하다고 사료된다.

배경 및 방법 : Nicorandil은 nitrate와 nicotinamide의 합성제제로서 nitrate제제에 의한 세포내 c-CMP의 증가를 유발시키고, nicotinamide의 성질에 의한 막에서의 포타슘의 전도를 증가시켜 협심증 치료에 효과를 나타내고 있다. 이러한 nicorandil의 항협심중 효과를 보기 위하여 운동시 T1-201 Single Photon Emission Computed Tomography(SPECT)영상에 가역성 관류결손을 보이는 39명의 노작성 협심증환자들에게 nicorandil을 일회 경구투여하면서 투여 전후의 71-201 SPECT 영상의 변화를 관찰하여 항협심증 효과를 판정하였다. 이들 환자군은 nicorandil 투여량에 따라 제 1군(10mg)과 제 2군(20mg)으로 구분하였다. 결과 : Nicorandil 투여 후 제 1군에서는 혈역학적 인자들의 변화는 없었으나 제 2군에서는 안정시 심 박동수가 분당 $80{\pm}4$회에서 분당 $85{\pm}17$회로 상승하였으며(P<0.05),수축기, 이완기 그리고 평균 동맥압은 각각 $S141{\pm}21,\;93{\pm}12,\;109{\pm}4mmHg$에서 $124{\pm}16,\;85{\pm}11,\;98{\pm}12mmHg$로 하강하였으나 (P<0.05), 최고 운동부하시의 심박동수나 혈압의 적에는 변동이 없었다. 제 1군에서는 운동부하시총관류 결손 및 전체 가역적 관류 결손 영역은 $38{\pm}5%,\;19{\pm}3%$에서 $26{\pm}4%,\;11{\pm}2%$로 nicorandil 투여 후 유의한 감소를 보였다(P<0.05). 제 2군에서도 총 관류 결손은 nicorandil 투여 후 $22{\pm}3%$에서 $18{\pm}3%$로 감소하였으나(P<0.05), 가역적 관류결손영역은 감소되는 추세를 보였으나 통계적 의미는 없었다. 결론 : 이상의 결과로 nicorandil의 일회 경구 투여로 운동부하 T1-201 SPECT 검사를 통하여 노작성 협심증 환자들에서 운동부하 후 총 관류결손의 감소를 보여 nicorandil의 항혐심 효과를 증명할 수 있었다.

연구배경 : 최근 치료저항 정신분열증 환자에서 비정형적 항정신병약물인 clozapine이 기존의 전형적 항정신병약물보다 정신병 치료효과가 더 우수하고 추체 외로 부작용이 현저히 적음이 보고되고 있다. 본 연구는 병력상 치료저항 정신분열증 환자를 대상으로 국내 처음으로 clozapine의 항정신병효과 및 부작용에 대한 임상효과를 널리 사용되는 대표적인 전형적 항정신병 약물인 haloperidol과 비교 평가하였다. 방법: Clozapine 치료군(28명)과 haloperidol 치료군(20명)으로 나누어 각각의 약물을 8주간 투여 한 전향적 개방비교연구로 시행되었다. 치료효과와 신경학적 부작용에 대한 평가를 위해 BPRS와 Simpson-Angus척도를 2주 간격, CGI 척도는 4주 간격으로 평가하였다. 결과: Clozapine 치료군이 haloperidol 치료군에 비해 항정신병 효과의 지표인 BPRS 전체점수 및 CGI점수는 물론 추체외로 부작용 평가의 지표인 Simpson-Angus 전체점수에서 약물투여 6주가 경과한 후 기초평가점수와 비교했을 때 유의한 감소를 나타내었다. Clozapiile 치료군은 28명중 23명 (82%)에서 치료효과가 있었던 반면 haloperidol 치료군은 20명중 단지 7명(33%)에서 치료효과가 있었다. Clozapine 치료군에서 관찰된 부작용은 침흘림(87%), 변비(61%), 저혈압(30%) 등 자율신경계통의 부작용이 흔하였으나 대부분 경미하고 환자가 견딜만한 것이었다. Haloperidol 치료군에 비해 추체외로 부작용은 거의 없었다. 결론 : Clozapine은 기존 항정신병 약물에 치료적 반응이 없거나 혹은 추체 외로 부작용이 심하여 지속적 인약물투여가 어려운 한국인 치료저항 만성정신분열증 환자에 있어 효과적인 치료약물임을 시사한다.

연구배경 : 자자들은 thienodiaxepine 유도체 항불안제인 clotiazepam의 항불안 효과와 적응 범위, 부작용 및 안전성을 검증하고자 하였다. 연구방법 : 3개월 이상 불안증상이 지속된 DSM-III-R진단에 의한 불안장애 및 신체형장애 환자 16명을 대상으로 4주간 clotiazepam과 위약으로 이중맹검 임상시험을 수행하였으며 불안척도인 Hamilton Anxiety Scale과 우울척도인 Beck's Depression Inventory를 적용하였다. 연구결과: 1) Clotiazepam투여군과 위약투여군은 4주간의 약물투여후 Hamilton Anxiety Scale측정치에서 기초측정치에 비해 통계적으로 유의한 호전(대상군 P<0.01, 대조군 P<0.05)이 관찰되었으나 평균 호전율은 두 군데 사이에 차이를 보이지 않았다. 또한 Beck's Depression Inventory로 측정한 우울 증상은 두 군 모두 4주간의 약물투여후 유의한 변화가 관찰되지 않았다. 2) Clotiazepam투여군에서는 HAMAS척도의 14개 문항 중 특히 '불안한 기분', '공포', '지적증상', '우울감', '근육적인 신체증상', '감각적인 신체증상', '위장계 증상'과 '자율신경계 증상'에서 유의한 호전(P<0.05)을 보인 반면 대조군에서는 '긴장'과 '근육적인 신체증상'에서만 유의한 호전을 보였다(P<0.05). 3) Clotiazepam 투여군에서는 초기에 경도의 기면감, 현기증 등의 증상을 호소하였으며 대상군 및 대조군 모두에서 집중장애, 가벼운 두통 등의 자각증상을 호소하였으나 양군 모두에서 약물치료를 중단할 정도의 부작용은 관찰되지 않았다. 4) 4주간의 clotiazepam 투여후 일반혈액검사, 혈청검사, 간기능점사, 소변검사 상에서 약물 부작용을 시사할만한 특이한 이상은 관찰되지 않았다. 결론 : 항불안작용외 에 clotiazepam은 불안장애 환자에서 흔히 동반되는 감각, 근육적인 신체증상과 집중장애, 위장장애등에 임상적 효용성을 보였으며 경미 한 부작용이 관찰되었고 검사실 검사상 이상소견이 관찰되지 않았다.

연구배경 : 건강한 성인에게 최근 국내에서 개발한 유전자 재조합 B형 간염백신(Euvax-B)의 면역효과 및 안정성에 대하여 알아보고자 기존의 혈장제 백신의 면역효과 및 부작용과 비교 분석하였다. 방법 : 1990년 6월부터 1993년 5월까지 서울중앙병원 가정의학과에서 건강한 성인 94명을 대상으로하여, 조사군 46명(남자 19명, 여자 27명)에게는 유전자 재조합 B형 간염백신인 $Euvax-B^{\circledR}$(럭키) 1.0ml를 1개월 간격으로 3회에 걸쳐 삼각근에 근육주사 하였으며, 대조군 48명(남자 23명, 여자 25명)에서는 혈장제 B형 간염백신인 $Hepavax-B^{\circledR}$(녹십자)를 같은 방법으로 주사하였다. HBsAg, anti-HBc, anti-HBs의 추적검사는 Abbott의 Kit를 이용하여 방사성 동위원소법(Radioimmunoassay)으로 시행하였으며, anti-HBs 역가는 Abbott사에서 제시한 기준에 의해 RIA units로 표시하였고, 8 RIA units이상을 양성으로 판정하였다. 조사군에서 백신접종에 의한 부작용은 매회 백신접종 후 24시간에 발생한 것을 설문지를 이용하여 자가기입방식으로 조사하였다. 결과 : 3회의 백신접종후 1개월에 anti-HBs 양전율이 조사군에서는 82.6% , 대조군에서는 83.3%로서 유의한 차이가 없었다(P>0.05). 성별, 연령별에 따른 두집단간의 anti-HBs 양전율에도 유의한 차이가 없었다. 백신 접종후 anti-HBs가 양전화된 접종자들에서의 anti-HBs역가의 기하평균은 조사군에서 96 RIA units (95% 신뢰구간 52-179), 대조군에서 272 RIA units (95% 신뢰구간 138-533)로 나타났다. 조사군에서 백신접종후 나타난 전신 부작용은 피로감(5.8%), 미열(3.6%), 근육통(1.4%), 두통(0.7%), 오심(0.7%)등 이었으며, 국소부작용으로는 주사부위 동통(3.6%)과 부종(2.2%)등 이었다. 결론 : 국산 유전자재조합 B형 간염백신(유박스 B)의 면역효과는 0, 1, 2개월에 접종했을 경우 혈장제 백신의 면역효과와 유사하며, 부작용도 거의없는 안전한 백신이라고 사료된다.