임상시험이란 특정 치료법에 관한 정확히 정의된 의문사항들을 답하기 위해 잘 디자인된 전향적 의학 연구방법이라 정의될 수 있다. 전형적인 임상시험으로는 1상, 2상, 3상, 및 4상시험 등이 있으며, 보다 엄격한 정의에 의해 3상시험만을 임상시험이라고 부르기도 한다. 2상시험에서는 시험치료제의 치료효능과 안전성을 평가하여 시험치료약에 대해 본격적인 3상시험을 계속할 가치가 있는 것인가를 결정한다. 일반적으로 다단계 설계로 시행되는 2상시험의 설계 단계에서는 적절한 최적조건하에서 필요한 환자수를 결정한다. 2상시험이 끝나면 그 시험이 다단계로 행해졌다는 사실을 고려하여 신약 반응률(혹은 독성률)에대한 정확한 신뢰구간을 구한다. 본 논문에서는 항암제를 대상으로 하는 2상시험에 필요한 다양한 통계적 방법들이 요약 소개된다.

The present study was intended to comprehensively review legal and ethical considerations for special classes of subjects to protect human research subjects and to suggest the several issues about studying the human subjects. According to development and innovation of biomedical sciences, the necessity of involving human subjects such as fetus, pregnent woman, children and minors, cognitively impaired persons, prisoners, traumatized and comatous patients, terminally ill patients, minorities, students, employees and normal volunteer in research is clear. Without their participation, progress in the understanding and accumulation of knowledge in these areaes will be stifled. However, because of there is few regulations and legal devices about evaluation of research, many questions and confusion about bioethics was arised. Especially, careful consideration and evaluation of legitimacy, safety and importance of research involving human subject is needed at the present time. If the risks of research involving human subject exceed the level considered minimal, the researchers must be justified by anticipated benefit for the health of the human subject. Therefore, the authors suggest that more criterias which can evaluate the legitimacy of the research are needed and the development and initiation of regulation and organization such as national commission for the protection of human sunjects are required. Finally, the author recommended that the curriculum about bioethics for research in graduate or postgraduate courses is fortified for preparation of researcher of future society. Ethical considerations call upon investigators to maintain the dignity of human subject and ta avoid unseemly intrusions for research purpose.

연구배경 : Caffeine은 대부분 CYP1A2에 의해 N3-demethylation되므로 개인의 CYP1A2 활성도를 측정하는 지표로 이용되고 있으며, 자몽과즙은 CYP3A4 등의 cytochrome P450을 억제하는 것으로 알려져 있다. 따라서 본 연구에서는 한국인에서 자몽과즙의 섭취가 CYP1A2의 활성도에 미치는 영향을 규명하고자 하였다. 방 법: 건강한 한국인 자원자 47명을 대상으로 caffeine 110mg을 함유한 커피를 투여한 후 4시간에서 5시간사이의 요중 caffeine 및 그 대사체를 HPLC로 분석하여 [paraxanthine +1,7-dimethylurate]/[caffeine]의 요중 몰 농도비로 CYPIA2의 활성도를 측정하고, 24시간 후에 같은 대상자들에게 같은 양의커피와 커피 투여 1시간 전, 1시간 후 및 3시간 후에'double strength 자몽과즙'을 500mL씩 총 1.5L를 마시게 한 후 같은 방법으로 CYP1A2의 활성도를 측정하였다. 결 과 : 연구에 참여한 대상자 47명 전체의 CYP1A2의 활성도는 평균활성도가 $15.3{\pm}7.7$에서 자몽과즙의 섭취에 의해 $10.3{\pm}6.2$로 $28.2{\pm}31.7%$(평균${\pm}$표준편차) 감소하였으며(p<0.0001), 대상자중 39명(83%)에서는 CYP1A2 활성도의 감소가 나타났으나 8명(17%)에서는 오히려 CYP1A2의 활성도가 증가하였다. 흡연자군에서 CYP1A2의 기저활성도 중앙값은 17.7로서 비흡연자군의 13.5보다 높았으며(Pi0.004) 자몽과즙의 섭취에 의한 CYP1A2활성도 감소분획은 두 군간에 의미있는 차이를 보이지 않아(p=0.314) 자몽과즙 섭취후에도 CYP1A2 활성도 중앙값은 흡연자군(13.4)이 비흡연자군(6.8)보다 훨씬 높았다. 결 론 : 자몽과즙의 섭취는 한국인에서 CYP1A2의 활성도를 억제하므로 CYP1A2에 의해 대사되는 약물을 자몽과즙과 함께 복용할 경우 그 약물의 대사가 억제됨으로써 개인에 따라 예상하지 못했던 약물 독성이 유발될 수 있으며, 다른 한편으로 자몽과즙의 섭취는 CYP1A2에 의해 활성화되어 생성되는 발암물질에 의한 암 발생을 억제하는 예방효과를 기대할 수 있을 것으로 사료된다.

배 경 : Catechol-O-methyl transferase (COMT)는 내인성 카테콜아민을 비롯하여 L-dopa와 methyldopa 등을 대사시키며 상염색체를 통해 유전되는 것으로 알려져 있다. 미국의 흑인과 백인에서 그 분포에 관한 보고가 있으나 한국인을 비롯한 아시아 인종에서의 분포는 알려져있지 않고 있다. 방 법 : 한국인 적혈구내 COMT 활성의 분포양상을 파악하고 이를 타 인종과 비교하기 위하여 건강한 피험자 343명($20{\sim}39$세, 평균연령 23.5세, 남/여=277/66) 을 대상으로 적혈구내 COMT 활성을 $^{14}C-S-adenosyl$ methionine을 methyl donor로 이용하여 방사화학적 방법으로 측정하였다. 성, 음주, 흡연 등이 COMT활성에 미치는 영향은 Wilcoxon-Ranksum test 와 Mann-Whitney U test로써 검정하였다. 결 과 : 연구결과 한국인 건강 성인의 적혈구에서 측정한 COMT의 활성은 성별, 음주, 흡연력 둥과 무관하게 median $9.0(0{\sim}28.0)$ (nmole/hr/ml packed RBC)이었으며 표현형으로 구분한 고활성형의 빈도는 42%, 중등도 활성형은 48%, 저활성형은 10%로 나타났다. 이는 고활성의 빈도(34%)의 경우 미국 백인의23%보다는 높고 흑인의 55% 보다는 낮은 빈도를 나타내는 등 흑인과 백인의 중간적 형태였다. 결 론 : 본 연구결과는 약물유전학적 인종차에 관한 기본적정보로서 이용될 수 있으며 파킨슨 병 환자에서 L-dopa, COMT 억제제 등의 약물요법을 위한 정보로서 이용할 수 있을 것이다.

배 경 : Digoxin은 유효혈중농도 영역이 좁고 독성농도에서 심각한 부작용을 발현시켜 정확한 투여용량결정을 위한 연구가 필요한 약물로서, 외국의 집단약동학적 연구와 이를 근거로 한 digoxin의 용량결정식들은 한국인에서 치료농도의 예측성이 낮은 것으로 평가되었다. 방 법 : 이 연구에서는 한국인에서의 creatinine clearance(CLc) 계산식을 검토하고, 정맥투여 후 digoxin의 clearance에 관한 지표들을 NPEM (nonparametric expectation maximization) 방식으로 산출하였다. 결 과 : 건강인 7명과 환자 15명의 혈액 및 뇨중 creatinine 농도에서 측정된 CLcr 값과 Jelliffe의 방법에서 얻은 예측값간의 상관식을 이용하여, Jelliffe식을 교정한 새로운 CLcr 예측식을 산출하였다. 대상자들의 평균연령은 $40{\pm}14$ 세, 측정된 CLcr는 $89.99{\pm}48.40$m1/min (9.78-181.62)이었으며, 예측식은 CLcr=$1.41{\times}BSA{\times}\{98-0.8( Age-20)\}Scr/1.73-18.18\;(R^{2}= 0.768,\;p<$10-^{4})$이었다. 두 예측식의 mean error,와 root mean squared error를 비교하였을 때, 교정된 예측식은 -4.36, 27.98, Jelliffe식은 13.33, 29.01로 나타나 교정된 예측식이 한국인에서 보다 정확한 것으로 평가되었다. Digoxin을 정맥투여한 환자중 갑상선 질환이 없고 digoxin의 약동학에 영향을 주는 약물을 복용하지 않았으며 신기능 및 간기능이 정상인 환자들을 대상으로, 임상정보를 USC PACK PC 프로그램내의 NPEM 프로그램으로 분석하였으며 CLcr는 위의 교정된 예측식을 이용하였다. 1-exponential decay 모델을 위한 집단약동학 변수 중 소실속도정수(K)와 creatinine clearance(CLcr)의 상관비(Ks, K=$Ks{\times}CLcr$+Kl)는 $2.23{\times}10-^{4}({\pm}3.86{\times}10-^{5})min/ml/hr$였으며 체중(wt)과 분포용적 (V)의 상관비 (Vs, V=$Vs{\times}wt$)는 $$7.25{\pm}1.52L$/kg$로 산출되었다. 결 론 : 이상의 결과로 한국인에서의 Digoxin의 약물동력학적 변수, Ke와 V의 산출식, Ke=$0.000223{\times}CLcr+0.00656,\;V=7.25{\times}Wt$을 구할 수 있었다.

연구배경 : 소화성 궤양의 원인으로 Helicobacter pylori 감염과 이에 의한 위산분비의 증가가 중요한 역할을 하는 것으로 알려져있다. 최근 개발된 proton pump inhibitor 제제의 하나인 Lansoprazole은 강력한 위산억제제로 알려져 있어서 소화성 궤양의 치료, 특히Helicobacter pylori 제균요법에 사용되고 있다. 저자들은 Lansoprazole 투여 후 정상인과 소화성 궤양환자에서 보행성 24시간 위내산도의 변화와 위산분비능의 변화를 알아보기 위하여 븐 연구를 시작하였다. 방 법 : 대상환자는 성모병원 및 부평성모자애병원에 내원하여 내시경 검사로 확진된 십이지장궤양 환자 15명, 위궤양 환자 11명을 대상으로 하였다. 정상대조군과 소화성궤양환자에서 Lansoprazole 투여 전과 Lansoprazole 30mg 또는 60mg를 7일동안 투여 후 위산분비능검사와 보행성 24시간 위내산도검사를 각각 시행하였다. 위산분비능검사는 기저위산분비와 tetragastrin 투여 후 최대위산분비를 측정하였고 보행성 24시간 위내산도검사에서 pH 4 이하의 백분율 시간의 변화를 측정하였다. 결 과 : 1) 정상대조군에서 7일 동안 Lansoprazole 30mg 투여후, 기저위산분비는 89% 억제되었고, 최대위산 분비는 76% 억제되었다. Lansoprazole 60mg투여 후, 기저위산분비는 98.2% 억제되었고 최대위산분비는 87.6% 억제되었다. 2) 정상대조군에서 7일 동안 Lansoprazole 30mg 투여후, 보행성 24시간 위내산도검사에서 pH 4 이하의 백분율 시간이 56% 감소되었고, Lansoprazole 60mg 투여시에는 67% 감소되었다. 3) 십이지장궤양환자에서 Lansoprazole 60mg투여후 24시간 보행성위내산도검사에서 pH 4 이하의 백분율 시간은 83%에서 32%로 감소하였고, 위궤양군에서 Lansoprazole 60mg 투여후 보행성 24시간 위내산도검사에서 pH 4 이하의 백분율시간은 44%에서 16%로 감소하였다. 4) Lansoprazole을 60mg 투여한 정상대조군의투석 전후 24시간 보행성 위내산도검사에서 pH 4 이하의 백분율시간의 감소는 Lansoprazole 60mg을투여한 위 궤양 환자와 십이지장케양환자의 24시간 보행성위내산도검사에서 pH 4 이하의 백분율 시간의 감소에 비해 의의있게 높았다(P=0.011669, P=0.0416). 결 론 : 십이지장궤양환자에서는 정상인과 같은 정도의 위산분비억제를 위하여 즘더 많은 양의 약제투여가 요구된다.

연구배경 : 보호크림의 사용은 직업적으로 자극물질에 노출되는 경우에 필수적인 것으로 인식되고 있다. 그러나 보호크림의 효능 평가방법은 연구자에 따라 다르며 국내에서는 아직 그 평가방법 및 효능에 대해 알아 본 바가 없기에 저자들은 이에 대해 연구를 시행하였다. 방 법 : 제1실험에서는 2가지 보호크림 및 1가지 보습제를 비교하였는바, 이들을 도포하고 나서 30분 경과후 4가지 자극물질을 large Finn chamber로 밀폐하였으며, 매일 자극정도를 관찰하고 다시 보호크림, 보습제 및 자극물질을 도포하는 것을 반복하였다. 첫주 월요일부터 다음주 금요일까지 시행하되 일요일에는 쉬는 것으로 하였다. 자극의 평가방법은 육안적 관찰, 피부 혈류 측정(LDF), 경피적 수분 손실(TEWL), 홍반지수(EI)의 4가지를 이용하였다. 대조군은 아무것도 바르지 않고 자극물질만을 도포하는 것으로 하였다. 제2실험에서는 처음 3일간은 보호크림 및 보습제를 바르지 않고 자극물질만 도포했으며 이후에는 보호크림 혹은 보습제만을 발라서 보호크림이나 보습제의 효과가 자극의 방지에 의한 것인지, 창상 치유능력에 기인한 것인지를 알아 보고자 하였다. 결 과 : 제1실험에서는 NaOH로 자극한 경우에 3가지 크림 모두에서 효과가 있는 것으로 나타났으며, 이러한 효과는 SLS에 대해서도 비슷하였다. lactic acid나 toluene에 대해서는 뚜렷한 효과를 보여주지 못하였다. 비침습적 측정방법에서는 TEWL, LDF, EI 순으로 민감한 것으로 나타났다. 제2실험에서는 3가지 크림이 창상치유 효과가 없는 것으로 나타나서 제1실험의 결과가 자극의 방지에 의한 것임을 보여 주었다. 결 론 : 이상의 결과로 볼때 상기 방법은 보호크림의 평가에 유용하게 이용될 수 있으리라 생각되며 자극물질에 따라 보호크림의 효능이 달라짐을 알 수 있었다.