Population Pharmacokinetic Study of Phenytoin in Korean

한국인 Phenytoin 대사능의 집단약동학적 검토

Background: Because of the narrow therapeutic range of phenytoin, therapeutic drug monitoring(TDM) has been the inevitable element of phenytoin therapy. To assess the pharmacokinetic parameters and their distributions of pheytoin in Korean which are fundamental informations for TDM, we retrospectively collected Korean patients'data and analysed them with NONMEM program. Method: Phenytoin daily dosages, 554 steady-state concentrations and demographic profiles (age, sex, body weight) of 199 adult epileptic patients were collected and they were analysed by non-linear mixed effect model. Results: 1) Vmax and Km values of phenytoin monotherapy in adults were $38.3{\times}(body\;weight, kg)^{0.575}$ and 4.16 ug/ml with coefficient of variation 14.6% and 27.0%, respectively. 2) Residual error implying laboratory error and intraindividual variation was 6.0% in monotherapy group, 6.9% in combination therapy group, respectively. 3) Pharmacokinetic parameters of phenytoin in adult patients(older than 15 years) were not influenced by age or sex. Conclusion: These results suggest that phenytoin 280 mg/day in 60 kg Korean adult is reasonable initial maintenance dosage to prevent acute toxicity and that body surface area is a better predictor of Vmax than body weight.

연구배경 : DPH는 널리 쓰이고 있는 항간질약물임에도 불구하고 한국인에서의 그 대사능에 관한 검토가 없이 외국자료에 의존한 경험적인 약물요법이 시행되어왔다. 본 연구에서는 한국인에서의 DPH의 약동학적 경수를 검토코자 서울대 병원 신경과 외래를 통해 DPH를 복용중이던 성인 환자 199명의 용량, 항정상태 혈중농도 데이타를 mixed effect model을 적용하여 분석하였다. 방법 : 15세 이상의 간기능, 신기능 등이 모두 정상인 환자들 중 2회 이상 투여 용량을 바꾼 환자들의 DPH 일일 투여량, DPH 혈장농도 및 환자의 연령, 성별, 체중 등을 구하여 mixed effect model에 입각하여 NONMEM 프로그램으로써 분석하였다. Michaelis-Menten model을 약동학적 모델로 이용하였고 개체차 및 개체내 변이를 고려하기 위해 통계학적 모델을 가미하여 분석하였다. 결과: 199명의 환자로부터 모두 554개의 항정상태 혈중농도를 분석한 결과 Vm(최대소실율)=$38.3{\times}(체중, kg)^{0.572}mg/day$였고 Km= 4.16mcg/ml이었다. 개체간 변이를 의미하는 변이계수(Coefficent of variation)는 Vm에서 14.6%, Km에서 27.0%였다. 다른 항 경련제(phenobarbital, carbamazepine, valproic acid등) 병용요법 환자의 Vm, Km은 각각 $39.8{\times}(체중, kg)^{0.564}mg/day$, 2.93ug/ml이었고 그 변이계수는 각 9.4%, 39.6%였다. 또한 DPH 측정오차, 개체내 변이 등을 포함하는 잔존 오차(residual error)는 단독요법시 6.0%, 병용요법시 6.9%이었다. 결론: 본 연구에서 얻어진 한국인에서의 DPH 집단약동학적 경수에 관한 정보들은 그 초기 투여용량의 결정과 Bayesian feedback(Sheiner등, 1986)을 통한 유지용량 조절을 위한 기본적이고도 필수적인 자료가 될 것으로 생각된다.