Phenotypic Activities of CYP2D6 and N-Acetyltransferase in Hyperthyroidism

갑상선기능항진증 환자에서의 CYP2D6 동위효소와 N-Acetyltransferase 효소 활성도에 관한 연구

Background : The oxidation of lipophilic drugs was happened by cytochrome P-450IID6 (CYP2D6) isoenzyme in vivo. Genetic polymorphism of separetine/debrisoquine existed and the transmission type of CYP2D6 isoenzyme was autosomal recessive type. But there was no confirmative result of pharmacokinetics of beta adrenergic blocker in hyperthyroidism patients. The purpose of this study, the effects of hyperthyroidism to the distribution of CYP2D6 isoenzyme activity using metoprolol metabolic ratio and also to compare the frequencies of the slow acetylators in hyperthyroidism patients using the INH metabolic ratio. Methods : Metoprolol 100mg, isoniazid 400mg prescribed per oral for the 30 (male=4, female=26) newly diagnosed hyperthyroidism patients. Metoropolol and its metabolite were measured by HPLC and fluorescene detector and isoniazid and acetylisoniazid were measured by spectrophotomter. Results : The metabolic ratios of the metoprolol/alpha-(OH)-metoprolol in hyperthyroidism patients $(2.32{\pm}2.93,\;n=30)$ were significantly increased when compared with age and sex matched normal subjects$(1.93{\pm}2.12,\;n=56)$, The incidence of slow acetylator phenotype is 16.6% $(MR=3.50{\pm}1.91)$ in 30 hyperthyroidism patients and 18.8% $(MR=4.53{\pm}3.11)$ in 56 normal subjects(chi-square, p=0.83). Conclusion : Poor metabolizer whose metop개lol matabolic ratio was more than 12.6 was not observed. No significant difference was observed between the activities of N-acetyltansferase in normal and hyperthyroidism patients.

연구배경 : 산화대사과정에 관여하는 CYP2D6 동위효소에 의하여 약물이 체내에서 대사될때 유전적다형성을 보일 수 있으며 그 산화대사 과정의 차이에 의하여 poor metabolizer와 extensive metabolizer사이에 매우큰 차이를 보이며 poor metabolizer는 독성농도까지 상승하거나 extensive metabolizer는 치료농도에 도달하지 못하는 현상을 보일 수 있어 그 중요성이 강조되어 왔다. 갑상선기능항진증 환자의 치료에 사용되는 metoprolol은 cytochrome P-405 효소 중 CYP2D6 동위효소에 의해 산화대사된다. 따라서 본 연구에서는 갑상선기능항진증 환자군에 있어서 CYP2D6 동위효소의 활성도를 metoprolol을 표지약물로 측정하여 그 활성도를 관찰함으로써 갑상선기능항진증이 cytochrome P-450 효소계에 미치는 효과지표로 삼고자 하였다. 또한 Isoniazid(INH)를 또다른 표지 약물로 하여 간내의 포합대사반응의 변화를 검토 하고자 하였으며, 즉 N-acetyltransferase의 활성도 변화 가능성도 검토 하고자 하였다. 방 법: 갑상선기능항진증을 처음 진단 받은 여자 26명과 남자 4명의 환자(평균연령 $3.19{\pm}1.10$)를 대상으로 하였다. 산화 CYP2D6 동위효소 대사능은 metoprolol 표지약물로 100mg을 경구투여 함으로써, Nacetyltransferase의 in vivo 활성도를 검색하기 위하여 isoniazid 400mg을 경구투여하였다. Metoprolol과 CYP2D6에 의한 그 산화대사물인 ${\alpha}-(OH)-Metoprolol$은 fluorescene detector를 이용한 HPLC 법으로 측정하였다. 요중의 isoniazid와 acetylisoniazid의 측정은 spectrophotometry 법으로 측정하였다. 결 과 : 갑상선기능항진증 환자군에서 CYP2D6의 대사능을 대변하는 $metoprolol/{\alpha}-(OH)-metoprolol$의 대사비의 평균치는 $2.32{\pm}2.93$으로써 정상인 56명의$1.93{\pm}2.12$에 비해 통계학적으로 유의하게 증가 되어 있었다(p < 0.05, 표 2.). 이들 상용로그 대사비의 분포는 정상인에서 정규분포의 양상을 나타내었으나 갑상선기능항진증 환자군은 우측으로 치우친 양상을 나타내었다. 갑상선기능항진증 환자의 N-acetyltransferase의 활성도를 정상인군과 비교하였을 때 정상인의 rapid acetylator는 $0.52{\pm}0.23$의 대사비를 보였으며 slow acetylator는 $3.50{\pm}1.91$의 대사비를 보인반면, 갑상선기능항진증 환자군에서는 rapid acetylator는 $0.48{\pm}0.28$ 대사비를 보였으며 Slow acetylator는 $4.53{\pm}3.11$의 대사비를 나타내어 각군 간의 대사비는 유의한 차이를 보이지 않았다. 또한 slow acetylator의 빈도는 정상인 군에서 18.8% 갑상선기능항진증 환자군에서 16.6%으로 나타났으며 이러한 slow acetylator의 빈도는 통계적으로 유의하지 않았다(chi-square, p= 0.83 표 3.). 결 론: Metoprolol을 표지 약물로 측정한 CYP2D6 poor metabolizer는 정상인과 갑상선기능항진증 환자군 모두에서 관찰할 수 없었다. N-acetyltransferase의 활성도는 갑상선기능항진증 환자군과 정상 대조군 사이에 유의한 차이를 보이지 않았다. 또한 slow acetylator의 빈도는 정상인 군과 갑상선기능항진증 환자군에서 차이를 보이지 않았다.