(R)-N-3,5-dinitrobenzoyl (DNB) phenylglycinol로 부터 만들어진 키랄 선택제가 라세미 Nacylnaphthylalkylamines의 분리에 HPLC 키랄 정지상으로 이용된 바 있다. 본 연구에서는 (R)-phenylglycinol 유도체 키랄 선택제를 이용하여 키랄 크로마토그래피와 NMR 분광법에 의한 광학순도를 측정하였다. NMR과 HPLC 실험결과를 참값과 비교하여 각 광학순도 측정값의 정확도와 정밀도를 계산하였다. NMR 방법의 오차는 +2.2%, 평균 RSD는 4.54% 이었고, HPLC 방법의 오차는 -3.5%, 평균 상대표준편차는 3.23% 이었다.
진동 원편광 이색성(VCD; Vibrational Circular Dichroism) 분석기기를 사용한 키랄 유도체의 광학순도 분석을 수행하였다. 이 분석법을 통하여 광학이성체의 절대배위와 2% 이내의 오차 범위 내에서 %EE 값을 용이하게 측정할 수 있었다. 또한 VCD분석을 연속순환방식으로 시간 변화와 함께 수행하여 키랄화합물의 %EE 값을 측정하였다. ECH와 글리시돌 두 키랄 성분이 섞인 2성분 계에서 특별한 분리조작 없이 각 성분에 대한 농도 및 %EE 변화를 동시에 모니터링하는 것이 가능하였다. 본 연구에서 응용한 VCD 분석법은 반응 중의 반응 속도 등을 연속적으로 측정하는데 유용한 기법이며, 서로 다른 키랄 화합물이 혼합되어 있는 경우에 각각의 광학순도를 시간 변화와 함께 비파괴법으로 측정하기에 편리한 방법임을 확인하였다.
크라운 에테르로부터 유도된 키랄고정상에서 역상용매를 이동상으로 사용하여 국내외에서 시판되고 있는 광학이성질체 의약품인 레보티록신 나트륨의 광학순도 측정을 위한 새로운 직접적인 광학분리 분석법을 개발하여 매우 좋은 결과를 얻었다 ($\alpha$ = 2.15, Rs = 4.05). 시판하고 있는 레보티록신 나트륨의 광학순도를 키랄고정상을 이용하여 직접적인 광학분리방법으로 측정하는 실험은 현재까지 한 편의 연구결과 외에는 보고되어 있지 않는데 [4] 본 연구에서 새롭게 개발한 전처리과정과 HPLC 분석조건을 이용하여 현재 국내외에서 판매되고 있는 레보티록신 나트륨 주성분의 의약품 정제의 광학순도를 측정하였다. 레보티록신 나트륨의 광학순도를 측정한 광학분리 실험결과에서 하나의 제품을 제외하고는 99% 이상의 높은 광학순도를 보여주고 있음을 확인할 수 있었다. 본 연구의 편리하고 용이한 신규 광학분리 분석법이 국내외에서 상용되는 레보티록신 나트륨 제품의 품질 확인과 양질의 키랄의약품을 개발하고 제품을 관리하는데 매우 도움이 되리라 기대한다.
문명의 발달과 더불어 경제적으로 생활이 윤택하여지고 산업기술이 고도화 되어감에 따라 평균수명이 급격히 연장되었고, 건강식품과 의약품에 대한 의존도와 수요도 급격하게 증가하는 추세이다. 최근에는 건강식품과 의약품의 부작용이 사회적인 이슈로 등장하고 부작용이 없는 의약품의 개발, 환경과 식품산업의 건전성 향상을 위해 신속 간편하며 정확하게 건강과 환경을 계측할 수 있는 기술의 개발 또한 시급한 과제로 부각되고 있다. 의약품의 생산 공정뿐만 아니라 소비자 스스로 자기 건강을 자가 진단하고자 하며, 자기가 먹는 음식의 안전성 여부와 자기가 사는 환경의 안전성 여부를 스스로 확인하고자 하는 욕구 또한 증대되고 있다. 본고에서는 키랄 의약품, 기존의 키랄 의약품 분리기술, 분자자기인식 기법, 그리고 분자자기인식 기법에 의한 키랄 의약품 분리기술 개발동향에 대한 간단한 소개와 분자자기인식 기법에 의한 키랄 의약품 분리ㆍ분석 기술 개발 현황과 그 시장성에 대해 고찰하고자 한다.
8개의 제약회사에서 제조되어 현재 시판되고 있는 10개의 나프록센에 대한 광학순도를 최적조건의 키랄 HPLC로 조사하였다. Chiralcel OD-H 칼럼과 ChiralHyun-LE(S)-1 칼럼을 키랄정지상으로 사용하였고, hexane:isopropanol:acetic acid 이 100:2.85:0.1로 혼합된 용액을 전개용매로 사용하였다. 대부분 시료의 광학순도는 97% 이상이었고, 하나는 95% 수준으로 나타났다. 이 값들에 대한 상대표준편차 평균은 0.034%로 매우 작게 나타났다.
역상 액체 크로마토그래피에서 다당유도체 선택자가 공유결합된 키랄 컬럼인 Chiralpak IB을 사용하여 N-FMOC $\alpha$-amino acid의 광학 이성질체의 분리를 수행하였다. 공유결합된 키랄 컬럼인 Chiralpak IB에서 여러 역상 이동상 조건들이 광학분할의 선택성과 분리인자, 머무름시간에 미치는 영향을 보여주었다. 또한 역상 액체 크로마토그래피에서 N-FMOC $\alpha$-amino acid의 광학 이성질체의 분리 결과를 순상 액체 크로마토그래피 결과와 비교하였는데 순상이동상을 사용한 것보다는 대체적으로 낮은 광학분할을 보여주었다.
키랄성 말단기의 에폭사이드는 키랄중간체나 여러 출발물질로서 다양하게 이용되기 때문에 그 선택적인 합성법은 매우 유용하다. 본 연구에서는 염화코발트(II), 염화철(III) 및 질산아연(II)을 각각 함유한 키랄 코발트 살렌 촉매를 새로이 합성하고 그 특성을 평가하였다. 질량분석과 EXAF분석을 통하여 형성된 촉매 착체의 구조를 평가하였다. 합성한 촉매는 방향족 에폭사이드인 스타이렌 옥사이드와 페닐글리시딜 에테르의 속도차에 의한 비대칭 가수분해적 고리열림반응과 글리시틸부틸레이트의 합성반응에 적용하여 그 활성과 선택성을 조사하였다. 합성이 용이한 전이금속염함유 살렌착체 촉매는 물을 친핵체로 하는 라세믹 에폭사이드의 고리 열림을 통하여 99%ee 이상을 나타낼 정도의 매우 높은 광학선택성을 보였으며, 적은 양의 첨가로도 높은 활성을 보였다. 본 연구에서 적용한 촉매씨스템은 키랄 에폭사이드 및 1,2-디올 중간체의 제조에 매우 효과적이었다.
(+)(18crown6)-tetracarboxylic acid ($18C6H_4$)를 퀴놀린계 항생제인 gemifloxacin을 모세관 전기영동법으로 키랄 분리하였다. Body fluid에서 퀴놀린계 항생제인 gemifloxacin의 직접적인 분석은 빠른 분석 시간, 다성분 분석등의 여러 가지 장점을 가진다. 그러나 Body fluid내의 높은 농도의 나트륨 이온은 $18C6H_4$와 강한 전하 상호작용으로 인하여 gemifoxacin과 $18C6H_4$의 상호작용을 방해한다. 키랄 선택제와 나트륨 이온 사이의 상호 작용을 줄이기 위해 완충 용액에 킬레이트 리간드 EDTA를 첨가하였다. 시료 용액에 150mM의 나트륨 이온이 존재 할 때에도 분리 효율의 향상과 이동 시간의 감소를 관찰 할 수 이었다.
키랄성 말단기의 에폭사이드는 키랄중간체나 여러 출발물질로서 다양하게 이용되기 때문에 입체선택적인 합성방법은 학술적으로나 산업적인 관점에서 대단히 흥미롭다. 본 연구에서는 염화갈륨, 인듐 및 탈륨을 함유한 2분자형의 키랄성 코발트 살렌 촉매를 새로이 합성하고 그 특성을 평가하였다. 촉매가 2분자형을 갖는지의 직접적인 증거를 질량분석과 EXAF분석을 통하여 제시하였다. 합성한 촉매는 여러 종류의 에테르 및 에스테르 그룹을 함유한 에폭사이드 유도체의 가수분해의 속도차에 의한 비대칭 고리열림반응에 적용하여 그 활성과 선택성을 조사하였다. 합성이 용이한 2분자구조의 살렌착체 촉매는 물을 친핵체로 하는 라세믹 에폭사이드의 고리 열림을 통하여 99%ee 이상을 나타낼 정도의 매우 높은 광학선택성을 보였다. 2분자형의 살렌 촉매는 단분자형의 촉매에 비하여 촉매량을 적게 첨가하여도 현저히 향상된 촉매활성을 나타내었다. 본 연구에서 적용한 촉매시스템은 키랄 에폭사이드 및 1,2-디올 중간체의 제조에 매우 효과적이었다
다당유도체를 기초로 하는 키랄 컬럼들을 사용하여 여러 amino alcohol의 거울상 이성질체를 산 또는 염기 등의 첨가제가 포함된 이동상에서 액체크로마토그래피로 광학분리를 수행하였다. 산 또는 염기 등의 첨가제가 각각 포함된 이동상뿐만 아니라 사용한 키랄 컬럼에 따라 광학분리된 선택성과 분리 인자가 크게 영향을 받았다. 특히 Chiralcel OD 컬럼에서 이동상에 0.1% trifluoroacetic acid를 산 첨가제로 사용했을 경우 0.1% triethylamine을 염기 첨가제로 사용했을 경우보다 머무름인자 값은 더 작게 나타났지만 광학분리의 선택성과 분리인자는 크게 증가됨을 보여주었다. 또한 Chiralcel OD 컬럼에서 이동상에 0.05% trifluoroacetic acid와 0.05% triethylamine을 함께 사용했을 때 광학분리의 선택성과 분리인자가 어느 이동상 조건보다도 가장 좋은 광학분할 결과를 보여주었다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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