Bacterial endoribonuclease toxins belong to a protein family that inhibits bacterial growth by degrading mRNA or rRNA sequences. The toxin genes are organized in pairs with its cognate antitoxins in the chromosome and thus the activities of the toxins are antagonized by antitoxin proteins or RNAs during active translation. In response to a variety of cellular stresses, the endoribonuclease toxins appear to be released from antitoxin molecules via proteolytic cleavage of antitoxin proteins or preferential degradation of antitoxin RNAs and cleave a diverse range of mRNA or rRNA sequences in a sequence-specific or codon-specific manner, resulting in various biological phenomena such as antibiotic tolerance and persister cell formation. Given that substrate specificity of each endoribonuclease toxin is determined by its structure and the composition of active site residues, we summarize the biology, structure, and substrate specificity of the updated bacterial endoribonuclease toxins.
Kim, Jeong-A;Min, Yu-Hong;Yun, Hee-Jeong;Lim, Jung-A;Lee, Sang-Won;Kim, ung-Hoon;Park, Eung-Chil
대한약학회:학술대회논문집
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대한약학회 2002년도 Proceedings of the Convention of the Pharmaceutical Society of Korea Vol.2
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pp.335.1-335.1
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2002
The ermK gene from Bacillus lichenformis encodes an inducible rANA methylase that confers resistance to the macrolide-lincosamide-streptograminB antibiotics. The ermKmANA leader sequence has a total length of 357 nucleotides and encodes a 14-amino acid leader peptide together with its ribosome binding site. The secondary structure of erm leader RNA and a leader peptide have been reported as the elements that control expression. (omitted)
Continuously renewing the proteome, translation is exquisitely controlled by a number of dedicated factors that interact with the ribosome. The RNA helicase DDX3 belonging to the DEAD box family has emerged as one of the critical regulators of translation, the failure of which is frequently observed in a wide range of proliferative, degenerative, and infectious diseases in humans. DDX3 unwinds double-stranded RNA molecules with coupled ATP hydrolysis and thereby remodels complex RNA structures present in various protein-coding and noncoding RNAs. By interacting with specific features on messenger RNAs (mRNAs) and 18S ribosomal RNA (rRNA), DDX3 facilitates translation, while repressing it under certain conditions. We review recent findings underlying these properties of DDX3 in diverse modes of translation, such as cap-dependent and cap-independent translation initiation, usage of upstream open reading frames, and stress-induced ribonucleoprotein granule formation. We further discuss how disease-associated DDX3 variants alter the translation landscape in the cell.
Tetracyclines, which have long been used as broad-spectrum antibiotics, also exhibit a variety of nonantibiotic activities including anti-inflammatory and immunomodulatory properties. Tetracyclines bind to the 30S ribosome of the bacteria and inhibit protein synthesis. Unlike antimicrobial activity, the primary molecular target for the nonantibiotic activity of tetracycline remains to be clarified. Nonetheless, the therapeutic efficacies of tetracyclines, particularly minocycline and doxycycline, have been demonstrated in various animal models of autoimmune disorders, such as multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, and asthma. In this study, we summarized the anti-inflammatory and immunomodulatory activities of tetracyclines, focusing on the mechanisms underlying these activities. In addition, we highlighted the on-going or completed clinical trials with reported outcomes.
Cytosolic Ca2+ levels ([Ca2+]c) change dynamically in response to inducers, repressors, and physiological conditions, and aberrant [Ca2+]c concentration regulation is associated with cancer, heart failure, and diabetes. Therefore, [Ca2+]c is considered as a good indicator of physiological and pathological cellular responses, and is a crucial biomarker for drug discovery. A genetically encoded calcium indicator (GECI) was recently developed to measure [Ca2+]c in single cells and animal models. GECI have some advantages over chemically synthesized indicators, although they also have some drawbacks such as poor signal-to-noise ratio (SNR), low positive signal, delayed response, artifactual responses due to protein overexpression, and expensive detection equipment. Here, we developed an indicator based on interactions between Ca2+-loaded calmodulin and target proteins, and generated an innovative GECI sensor using split nano-luciferase (Nluc) fragments to detect changes in [Ca2+]c. Stimulation-dependent luciferase activities were optimized by combining large and small subunits of Nluc binary technology (NanoBiT, LgBiT:SmBiT) fusion proteins and regulating the receptor expression levels. We constructed the binary [Ca2+]c sensors using a multicistronic expression system in a single vector linked via the internal ribosome entry site (IRES), and examined the detection efficiencies. Promoter optimization studies indicated that promoter-dependent protein expression levels were crucial to optimize SNR and sensitivity. This novel [Ca2+]c assay has high SNR and sensitivity, is easy to use, suitable for high-throughput assays, and may be useful to detect [Ca2+]c in single cells and animal models.
원발성 아메바성 뇌수막염 (primary amoebic rneningoencephalitis; PAM)을 일으키는 자유생황아메바인 Svaegleria few입번를 사용하여 액체배지에서 무균적으로 배양된 영양형과 실험적으로 감염시켜 얻은 마우스 뇌조직에 존재하는 영 양형의 미세구조를 전자현미경을 이용하여 비교 관찰한 결과 다음과 같은 성적을 얻었다. 1. 마우스 뇌 조직내의 영양형은 다소 등근 모양인데 반해 액체배지에서 무균배양하여 엎은 영양형은 불규칙한 모양을 보였다. 2. 배 양기에서 얻은 아메바 세포질내 mitochondria 는 난원형, 구형 및 원통형 등 형태가 다양한데 마우스 뇌 조직내의 아메바에서는 이러한 형태 이외에 아령 모양이 특이하게 있었고 배양기내 아메바의 mitochondr심는 진하게 염색되나 마우스 뇌 조직내의 아메바에서 는 진한 것과 흐린 것이 모두 있었다. 3. 조면세포질내세망(rER)의 형태에 있어 마우스뇌조직내 아메바에서는 세관(microtubule)모양인데 비해 배 양기내 아에 바에서는 세관모양 이외에도 소낭(vesiole) 모양이 관찰된다. Ribosome은 배양기내 아메바에서는 free ribosome이 많은 반면 마우스 뇌조직내 아메바에서는 polysome이 많았다. 4. 배양기내 아메바에서는 내용물이 없는 액포(vacuole)가 많고 그 안에 미엘린양 구조가 존재함을 보앗다. 이것으로 아메바는 마우스 뇌조직내에서 강한 식작용을 나타냄을 알 수 있다. 5. Naegleria fowleri에 감염된 마우스 뇌조직은 괴사가 심하였다. 침윤된 염증세포로 다핵백혈구가 많았고, 아메바는 혈관 주위에 많았다.
본 연구는 카드뮴으로 유발된 생쥐 간중독에 대한 키토산올리고당의 효과를 알아보기 위하여 시도되었다. Mouse를 대상으로 카드뮴 (5.0 mg/kg; i.p.) 단독투여군(group Cd), 카드뮴과 키토산올리고당 (0.5% solution) 동시투여군 (group Cd+Chi) 그리고 키토산올리고당 1주일 전처치군 (group Chi7+Cd)으로 구분한 후 간손상 억제효과를 알아보기 위해 혈청중 효소활성도와 glutathione peroxidase (GSH-Px)의 활성도 그리고 glutathione reductase (GR)의 활성도를 비교측정하였다. 또한 간조직의 형태학적 손상을 확인하기 위해 조직학적 관찰을 실시하였다. 혈청 효소활성결과, AST, ALT 그리고 LDH의 활성도는 키토산올리고당을 처치한 Cd+Chi군과 Chi7+Cd군이 Cd군보다 감소되었다. 그러나 TP와 Alb의 활성도는 키토산올리고당을 처치한 Cd+Chi군과 Chi7+Cd군이 Cd군보다 증가되었다. GSH-Px활성은 Cd군에 비해 Cd+Chi군과 Chi7+Cd군이 현저하게 증가되었다. GR활성은 Cd군에 비해 Cd+Chi군과 Chi7+Cd군이 현저하게 감소하였다. 광학현미경적 관찰 결과, Cd군은 카드뮴 독성에 의한 간세포의 괴사가 관찰되었다. Cd+Chi군과 Chi7+Cd군은 정상군과 유사한 소견을 보였다. 이상과 같은 결과로, 키토산올리고당이 생쥐 간조직에 미치는 카드뮴의 독성을 감소시킴을 알 수 있었다.
C형 간염바이러스(hepatitis C virus; HCV)증식을 효과적이며 특이적으로 제어할 수 있는 유전산물을 개발하기 위하여 HCV 중식조절이자인 NS5B RNA replicase 존재에 의해 allosteric하게 그 활성 이 조절될 수 있는 HCV internal ribosome entry site (IRES) 표적 hammerhead 리보자임을 개발하였다. 우선 HCV IRES 염기서열 중+382 nucleotide(nt) 부위가 리보자임에 의해 가장 잘 인식되었음을 관찰하였다. 이러한 allosteric 리보자임은 NS5B RNA replicase와 특이적으로 결합하는 RNA aptamer 부위, aptamer와 NS5B와의 결합에 의해 리보자임 활성을 유도할 수 있도록 구조적 변이를 전달할 수 있는 communication module부위 및 HCV IRES의 +382 nt를 인지하는 hammerhead 리보자임 등으로 구성되도록 설계하였다. 특히 in vitro selection기법을 활용하여 NS5B 의존적으로 리보자임 활성을 증가시킬 수 있는 communication module 염기서열을 밝혀내었다. 이러한 리보자임은 단백질이 없거나 대조 단백질인 bovine serum albumin이 존재할 때에는 절단반응을 유도하지 못하였으나 HCV NS5B 단백질이 존재할 매에만 효과적으로 NS5B 농도 의존적으로 절단 반응을 유도할 수 있음을 관찰하였다. 이러한 allosteric 리보자임은 HCV중식의 효과적인 증식 억제 선도물질 뿐만 아니라 HCV 치료선도물질의 스크리닝용 도구 및 HCV 조절 인자를 탐색할 수 있는 HCV 진단용 리간드로서도 활용될 수 있을 것이다.
본 연구에서는 생쥐에서 키토산의 방사선저항성 효과를 알아보자고 하였다. 건강한 ICR 생쥐를 본 실험에 사용하였다. SOD와 MDA는 방사선조사 후 48, 72시간째에 측정하였다. 간 미세구조는 방사선조사 후 24, 48, 72시간째에 측정하였다. 실험군은 세 가지로 나누었다. 실험군 1은 대조군으로 방사선 조사 후 키토산올리고당을 처치하지 않은 군, 실험군 2는 방사선조사 30일 전에 키토산 올리고당 용액을 선처치 한 군, 실험군 3은 방사선조사 후 키토산올리고당을 처치한 군 등으로 각 실험군 당 10마리 생쥐를 사용하였다. 방사선조사 30일 전에 키토산올리고당 용액을 선처치한 군에서 SOD와 MDA 발현 수치가 감소함을 알 수 있었다(P<0.01). 조직학적 결과는 다음과 같다. 방사선 조사군 - 핵은 함입되어 불규칙한 형태이며 미토콘드리아는 팽대되고 내강이 파괴되었다. 조면소포체는 심하게 팽대되었고 리보소옴의 탈락 현상이 관찰되었다. 선처치군- 핵은 비교적 원형을 이루었고 미토콘드리아는 타원형의 형태로 관찰되었다. 조면소포체는 약간 팽대되었으나 리보소옴이 부착된 형태로 관찰되었다. 후처치군- 핵은 약간 함입되어 불규칙한 형태이고, 미토콘드리아는 약간 팽대되었다. 조면소포체는 약간 팽대되었고 일부에서 리보소옴의 탈락 현상이 관찰되었다. 결론적으로 키토산올리고당이 방사선저항성 효과가 있어 방사선방어물질로 잠재력이 있다고 사료된다.
In order to define the morphological changes of the secreting cells of prothoracic gland during larva-pupal molt, ultrastructural observations were carried out using Bombyx mori L. as the experimental material. At first stage of present experiment, 4 day old 5th instar larva, the polyhedral secreting cells were centrally located in the prothoracic gland surrounded by the connective sheath. The secreting cells were attached to the neighboring cells by the prominent desmosomes, and the plasma membrane contacted with connective sheath were highly infolded. In cytoplasm, the most of the cell organelles, such as rod-like mitochondria, rough surfaced endoplasmic reticulum, ribosome were developed. As the stages advance from larva to pupa, general feature of the secreting cells were retained, but structural changes of the various cytoplasmic organelles-ribosome, rough surfaced endoplasmic reticulum, mitochondria, Golgi apparatus, lamellar body, and vesicle-were noted. In the perinuclear cytoplasm of the secreting cells at the stage of 6 day old 5th instar larva, it is peculiar that only a large amount of ribosomes were distributed and the other organelles were retreated from the juxtanuclear region. Just before and after spining cocoon, these features were more remarkable. Rough surfaced endoplasmic reticulum were gradually increased from the stage just before spining cocoon to the pharate pupa. Rod-like mitochondria with irregular cristae and the matrix showing low density were distributed throughout the cytoplasm in the secreting cells of the 4 day old 5th instar larva. Sometimes, longitudinally distended and curved mitochondria were observed. At the stage of pharate pupa, most of mitochondria were deformed. The rod-like mitochondria of the secreting cells of pupal prothoracic gland were narrower than those of 4 day old 5th instar larva, and the electron density of the mitochondrial matrix is increased in pupa. Golgi apparatus were a few in number in both stages, last instar larva and spining cocoon. In stages of the pharate pupa, the Golgi apparatus were frequently observed. Cytoplasmic vesicles were observed for the first time in the secreting cells of one day after spining cocoon, and the number and the size of cytoplasmic vesicles were distinctly increased inpharate pupa and just after pupation. In the secretory cells of the PG, it in concluded that the RER was closely related to syntheting the enzymes seem to produce the ecdysone.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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