Wnt is a powerful signaling pathway that plays a crucial role in cell fate determination, survival, proliferation and motility during development, in adult tissues and cancer. The aims of the present study were three fold: i) to assess Wnt11 immunoexpression and its possible relationship with Wnt5a in high- and low-grade human serous ovarian cancer (HGSC and LGSC) specimens; ii) to assess Wnt11 expression levels in Wnt5a overexpressing SKOV-3 cells; iii) to reveal the role of Wnt11 in viability, adhesion, migration and invasion of SKOV-3 cells using recombinant human Wnt11 (rhWnt11). Immunohistochemistry revealed a significant difference in Wnt11 expression between HGSC and LGSC groups (p=0.001). Moreover, a positive correlation was observed between Wnt5a and Wnt11 expression in the HGSC (r=0.713, p=0.001), but not the LGSC group. The expression of Wnt11 was decreased by 35% in Wnt5a overexpressing cells (SKOV-3/Wnt5a) compared to mock controls. Similarly Wnt11 expression levels were decreased by 47% in the presence of exogenous Wnt5a compared to untreated cells. In the presence of rhWnt11, 31% increased cell viability (p<0.001) and 21% increased cell adhesion to matrigel (p<0.01) were observed compared to control. Cell migration was increased by 1.6-fold with rhWnt11 as revealed by transwell migration assay (p<0.001). However, 45% decreased cell invasion was observed in the presence of rhWnt11 compared to control (p<0.01). Our results may suggest that differential Wnt11 immunoexpression in HGSC compared to LGSC could play important roles in serous ovarian cancer progression and may be modulated by Wnt5a expression levels.
The Wnt 𝛽-catenin signaling pathway is a highly conserved mechanism that plays a critical role from embryonic development and adult stem cell homeostasis. However, dysregulation of the Wnt pathway has been implicated in various diseases, including cancer. Therefore, multiple layers of regulatory mechanisms tightly control the activation and suppression of the Wnt signal. The E3 ubiquitin ligases RNF43 and ZNRF3, which are known negative regulators of the Wnt pathway, are critical component of Wnt signaling regulation. These E3 ubiquitin ligases control Wnt signaling by targeting the Wnt receptor Frizzled to induce ubiquitination-mediated endo-lysosomal degradation, thus controlling the activation of the Wnt signaling pathway. We also discuss the regulatory mechanisms, interactors, and evolution of RNF43 and ZNRF3. This review article summarizes recent findings on RNF43 and ZNRF3 and their potential implications for the development of therapeutic strategies to target the Wnt signaling pathway in various diseases, including cancer.
Kim, Joo-Hyun;Park, Seoyoung;Chung, Hyewon;Oh, Sangtaek
BMB Reports
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v.48
no.9
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pp.525-530
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2015
Activation of the Wnt/β-catenin pathway plays a pathogenic role in age-related macular degeneration (AMD) and is thus a potential target for the development of therapeutics for this disease. Here, we demonstrated that Wnt5a antagonized β-catenin response transcription (CRT) induced with Wnt3a by promoting β-catenin phosphorylation at Ser33/Ser37/Thr41 and its subsequent degradation in human retinal pigment epithelial (RPE) cells. Wnt5a decreased the levels of vascular endothelial growth factor (VEGF), tumor necrosis factor-α(TNF-α), and nuclear factor-κB (NF-κB), which was up-regulated by Wnt3a. Furthermore, Wnt5a increased E-cadherin expression and decreased cell migration by down-regulating Snail expression, thereby abrogating the Wnt3a-induced epithelial-mesenchymal transition (EMT) in human RPE cells. Our findings suggest that Wnt5a suppresses the pathogenic effects of canonical Wnt signaling in human RPE cells by promoting β-catenin phosphorylation and degradation. Therefore, Wnt5a has significant therapeutic potential for the treatment of AMD. [BMB Reports 2015; 48(9): 525-530]
The Wnt/${\beta}$-catenin signaling pathway regulates diverse developmental processes and adult tissue homeostasis. Inappropriate regulation of this pathway has been associated with human diseases, such as cancers, osteoporosis, and Alzheimer's disease. Using a cell-based chemical screening with natural compounds, we discovered silybin, a plant flavonoid isolated from the Silybum marianum, which activated the Wnt/${\beta}$-catenin signaling pathway in a synergy with Wnt3a-conditioned medium (Wnt3a-CM). In the presence of Wnt3a-CM, silybin up-regulated ${\beta}$-catenin response transcription (CRT) in HEK293-FL reporter cells and 3T3-L1 preadipocytes through stabilization of intracellular ${\beta}$-catenin protein. Silybin and Wnt3a-CM synergistically reduced expression of important adipocyte marker genes including peroxisome-proliferator-activated $receptor{\gamma}$ ($PPAR{\gamma}$) and CAATT enhancer-binding protein ${\alpha}$ (C/$EBP{\alpha}$) in 3T3-L1 preadipocytes, accompanied by the activation of Wnt/${\beta}$-catenin signaling pathway. Taken together, our findings indicate that silybin is a small-molecule synergist of the Wnt/${\beta}$-catenin signaling pathway and can be used as a controllable reagent for investigating biological processes that involve the Wnt/${\beta}$-catenin signaling pathway.
Yoon, Hyung Ho;Lee, Hyang Ju;Min, Joongkee;Kim, Jeong Hoon;Park, Jin Hoon;Kim, Ji Hyun;Kim, Seong Who;Lee, Heuiran;Jeon, Sang Ryong
Journal of Korean Neurosurgical Society
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v.64
no.5
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pp.705-715
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2021
Objective : Through our previous clinical trials, the demonstrated therapeutic effects of MSC in chronic spinal cord injury (SCI) were found to be not sufficient. Therefore, the need to develop stem cell agent with enhanced efficacy is increased. We transplanted enhanced Wnt3-asecreting human mesenchymal stem cells (hMSC) into injured spines at 6 weeks after SCI to improve axonal regeneration in a rat model of chronic SCI. We hypothesized that enhanced Wnt3a protein expression could augment neuro-regeneration after SCI. Methods : Thirty-six Sprague-Dawley rats were injured using an Infinite Horizon (IH) impactor at the T9-10 vertebrae and separated into five groups : 1) phosphate-buffered saline injection (injury only group, n=7); 2) hMSC transplantation (MSC, n=7); 3) hMSC transfected with pLenti vector (without Wnt3a gene) transplantation (pLenti-MSC, n=7); 4) hMSC transfected with Wnt3a gene transplantation (Wnt3a-MSC, n=7); and 5) hMSC transfected with enhanced Wnt3a gene (1.7 fold Wnt3a mRNA expression) transplantation (1.7 Wnt3a-MSC, n=8). Six weeks after SCI, each 5×105 cells/15 µL at 2 points were injected using stereotactic and microsyringe pump. To evaluate functional recovery from SCI, rats underwent Basso-Beattie-Bresnahan (BBB) locomotor test on the first, second, and third days post-injury and then weekly for 14 weeks. Axonal regeneration was assessed using growth-associated protein 43 (GAP43), microtubule-associated protein 2 (MAP2), and neurofilament (NF) immunostaining. Results : Fourteen weeks after injury (8 weeks after transplantation), BBB score of the 1.7 Wnt3a-MSC group (15.0±0.28) was significantly higher than that of the injury only (10.0±0.48), MSC (12.57±0.48), pLenti-MSC (12.42±0.48), and Wnt3a-MSC (13.71±0.61) groups (p<0.05). Immunostaining revealed increased expression of axonal regeneration markers GAP43, MAP2, and NF in the Wnt3a-MSC and 1.7 Wnt3a-MSC groups. Conclusion : Our results showed that enhanced gene expression of Wnt3a in hMSC can potentiate axonal regeneration and improve functional recovery in a rat model of chronic SCI.
Opisthorchis viverrini (Ov) infection is the major etiological factor for cholangiocarcinoma (CCA), especially in northeast Thailand. We have previously reported significant involvement of PI3K/AKT/PTEN and $Wnt/{\beta}$-catenin in human CCA tissues. The present study, therefore, examined the expression and activation of PI3K/AKT/PTEN and $Wnt/{\beta}$-catenin signaling components during Ov-induced cholangiocarcinogenesis in a hamster animal model. Hamsters were divided into two groups; non-treated and Ov plus NDMA treated. The results of immunohistochemical staining showed an upregulation of PI3K/AKT signaling as determined by elevated expression of the $p85{\alpha}$-regulatory and $p110{\alpha}$-catalytic subunits of PI3K as well as increased expression and activation of AKT during cholangiocarcinogenesis. Interestingly, the staining intensity of activated AKT (p-AKT) increased in the apical regions of the bile ducts and strong staining was detected where the liver fluke resides. Moreover, PTEN, a negative regulator of PI3K/AKT, was suppressed by decreased expression and increased phosphorylation during cholangiocarcinogenesis. We also detected upregulation of $Wnt/{\beta}$-catenin signaling as determined by increased positive staining of Wnt3, Wnt3a, Wnt5a, Wnt7b and ${\beta}$-catenin, corresponded with the period of cholangiocarcinogenesis. Furthermore, nuclear staining of ${\beta}$-catenin was observed in CCA tissues. Our results suggest the liver fluke infection causes chronic inflammatory conditions which lead to upregulation of the PI3K/AKT and $Wnt/{\beta}$-catenin signaling pathways which may drive CCA carcinogenesis. These results provide useful information for drug development, prevention and treatment of CCA.
The Wnt/${\beta}$-catenin pathway plays important roles in a variety of biological processes, such as cell proliferation, differentiation, and organ development. Here, we used a cell-based reporter assay to identify bryostatin-1, a natural macrocyclic lactone, as an inhibitor of the Wnt/${\beta}$-catenin pathway. Bryostatin-1 suppressed ${\beta}$-catenin response transcription (CRT), which was activated by a Wnt3a-conditioned medium (Wnt3a-CM), through a decrease in the intracellular ${\beta}$-catenin protein levels, without affecting its mRNA level. In addition, pharmacological inhibition of proteasome abrogated bryostatin-1-mediated down-regulation of the ${\beta}$-catenin protein level. Our findings suggest that bryostatin-1 attenuates the Wnt/${\beta}$-catenin pathway through the promotion of proteasomal degradation of ${\beta}$-catenin.
The Wnt signaling pathway regulates cell proliferation and differentiation during development of multicellular organisms and plays pivotal roles in the maintenance of homeostasis in adult tissues. Therefore misregulation of Wnt signaling could be a pathogenesis of diverse human diseases such as cancers. Recently, the list of diseases that may be linked to the misregulation of Wnt signaling has exploded and more people are getting interested in the way of controlling Wnt signaling. There are a lot of review papers, however, since most of them have focused on specific issues for experts in Wnt signaling it may be difficult for new comers to understand the overall background and current status of Wnt signaling. In this review, we present data and interpretations for the overall processes of Wnt signal transduction to understand the past and current status of Wnt signaling.
Recent evidence has shown that many pluripotetic neural crest cells are fate-restricted and that different fate-restricted crest cells emigrate from the neural tube at different times. Jin et al. (2001) identified the expression patterns of Wnts and its antagonists at the time that neural crest cells were being specified and suggested that Wnt signaling was involved in the segregation/differentiation of neural crest cells in the trunk in vitro. In this study, we evaluated the effects of Wnt signaling in avian neural crest lineage segregation. To accomplish this, Wnt signaling was disturbed at the time of neural crest segregation and differentiation by grafting Wnt-3a expressing cells and conducting dominant negative glycogen synthase kinase (dnGSK) electroporation. Stimulation of Wnt signaling induced neural crest lineage segregation and melanoblast specification, and increased the expression levels of genes known to be involved in neural crest development such as cadherin 7 and Slug, which suggests that they are involved in Wnt-induced neural crest lineage differentiation into melanoblasts.
The Wnt/β-catenin signaling plays crucial roles in early development, tissue homeostasis, stem cells, and cancers. Here, we show that RNF152, an E3 ligase localized to lysosomes, acts as a negative regulator of the Wnt/β-catenin pathway during Xenopus early embryogenesis. Overexpression of wild-type (WT) RNF152 inhibited XWnt8-induced stabilization of β-catenin, ectopic expression of target genes, and activity of a Wnt-responsive promoter. Likewise, an E3 ligase-defective RNF152 had repressive effects on the Wnt-dependent gene responses but not its truncation mutant lacking the transmembrane domain. Conversely, knockdown of RNF152 further enhanced the transcriptional responses induced by XWnt8. RNF152 morphants exhibited defects in craniofacial structures and pigmentation. In line with this, the gain-of-RNF152 function interfered with the expression of neural crest (NC) markers, whereas its depletion up-regulated NC formation in the early embryo. Mechanistically, RNF152 inhibits the polymerization of Dishevelled, which is key to Wnt signaling, in an E3 ligase-independent manner. Together, these results suggest that RNF152 controls negatively Wnt/β-catenin signaling to fine-tune its activity for NC formation in Xenopus embryo.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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