• Clinical and Experimental Pediatrics
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• 제46권6호
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• pp.548-553
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• 2003

목 적 : 뇌수막염에서 MMP-9은 뇌혈관 내피하 기질막을 분해하여 혈관-뇌장벽을 파괴하는데 주된 역할을 담당하며 TIMP-1은 MMP-9의 전효소와 복합체를 형성하여 MMP-9의 작용을 선택적으로 억제하는 인자로 알려져 있으나 이들의 상호작용은 아직 밝혀진 바가 별로 없다. 최근 세균성 뇌수막염 환자의 뇌척수액에서 MMP-9과 TIMP-1 측정에 대한 연구가 있었고, 특히 세균성 뇌수막염에서 신경학적 합병증의 예후인자와 관련하여 MMP-9의 역할에 대한 보고들이 있었으나 아직 무균성 뇌수막염 환자를 대상으로 한 보고는 별로 없었고 특히 국내에서 보고된 바는 없었다. 이에 저자들은 무균성 뇌수막염 환아의 혈액과 뇌척수액에서 MMP-9과 TIMP-1의 농도를 측정하여 대조군과 비교하고, MMP-9과 TIMP-1 및 다른 뇌수막염 관련인자들 사이의 상관관계를 비교 분석하고자 하였다. 방 법: 2002년 6월부터 7월까지 강북삼성병원 소아과 내원환자 중 발열과 뇌막자극증상을 보인 40명의 환아들을 대상으로 뇌척수액 검사를 시행하여, 무균성 뇌수막염 소견을 보인 25명을 뇌수막염군, 정상소견을 보인 14명을 대조군으로 하였다. 입원당일 혈액과 뇌척수액을 채취하여 혈액에서 백혈구수를 측정하고, 뇌척수액에서 백혈구수와, 당, 단백농도 및 뇌압을 측정하였다. 나머지 혈액 및 뇌척수액 검체는 실온에서 10분간 2,000g으로 원심분리하여 영하 70도에서 보관후 sandwich ELISA 방법을 이용하여 각각의 검체에서 일시에 MMP-9과 TIMP-1의 농도를 정량하였다. 결 과 : 뇌척수액 MMP-9과 TIMP-1 농도는 뇌수막염군에서 의미있게 증가되었고(P<0.05), 혈청 MMP-9과 TIMP-1 농도는 두 군간에 차이가 없었다. 뇌척수액 MMP-9과 TIMP-1은 서로 의미있는 양의 상관관계를 보였으며($r_s=0.42$, P<0.05), 뇌척수액 MMP-9/TIMP-1 비율은 대조군에 비해 무균성 뇌수막염군에서 의미있게 증가되었다(P<0.05). 뇌척수액 MMP-9과 TIMP-1은 뇌척수액 총백혈구수와 양의 상관관계를 보였다($r_s=0.43$, P<0.05, $r_s=0.48$, P<0.05). 뇌척수액 TIMP-1은 뇌척수액 단백 농도와 양의 상관관계를 보였다($r_s=0.43$, P<0.05). 결 론 : 무균성 뇌수막염 환아의 급성기 뇌척수액에서 MMP-9과 TIMP-1이 의미있는 증가를 보였고, 뇌척수액 TIMP-1은 정상군에서 상대적으로 높은 농도를 보이고 있어 MMP-9과 TIMP-1은 각각 뇌혈관장벽의 파괴와 유지에 관여한다고 생각된다.

• Journal of Periodontal and Implant Science
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• 제36권2호
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• pp.409-425
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• 2006

치주질환의 병원균은 세포벽의 항원에 의하여 조직내 존재하는 mononuclear phagocytes가 활성화되어 cytokine들이 생성됨 으로써 치주 결체조직의 파괴를 진행시킨다. 이런 관련된 cytokine들은 순차적으로 상주하는 치은세포 및 대식세포가 Matrix metalloproteinase 합성을 하도록 유도하여 조직파괴를 시작한다. 이들 Matrix metalloproteinase중 MMP-2, MMP-9 (Gelatinase A,B)는 type IV collagen 및 변성된 interstitial collagen을 파괴하며 치주환자의 치은 열구액, 치은조직, 타액 네에서 높게 보고 되어왔다. 당뇨병은 치주질환의 위험요소중 하나로 달뇨 환자에서는 치주질환의 유병율이 일반인에 비해 높고 치주질환의 중증도도 더 심하여 진행도 빠르다고 알려져 있다. 그 병리 기전 중 하나로는 당뇨 환자에서는 치은 열구액 내 중성구 유래의 Matrix metalloproteinase의 활성 증가 및$TNF-{\alpha}$ 의 활성 증가가 추정되고 있다. 본 실험에서는 제2형 당뇨병 환자와 비당뇨 환자들에서 만성 치주염 부위의 치은 및 건강한 치은에서 염증매개체 중 하나인 MMP-2, MMP-9 및 $TNF-{\alpha}$ 의 발현에 대해 상호 비교 분석함으로서 염증, 혈당이 미치는 영향을 밝히고 제 2형 당뇨병 환자에서 심한 치주조직 파괴의 기전을 연구하고자 하였다. 경북대학교병원 치주과 내원환자 중 제2형 당뇨병 환자와 비당뇨 환자들 및 치주질환이 없는 건강인 대조군을 대상으로 여러 가지 환자요소, 임상 치주상태를 기록하고, 전신적으로 건강한 환자의 건강한 부위(n=8,Group 1), 전신적으로 건강한 환자으 만성 치주염 부위(n=8, Group 2), 제2형 당뇨병 환자의 만성 치주염 부위 (n=8,Group 3)에서 각각 변연치은을 채득하고 액화질소에 급속 동결하였다. Western blotting을 이용하여 각 조직 내 MMP-2, MMP-9 및 $TNF-{\alpha}$ 의 발현을 관찰, densitometer를 이용하여 상대적 발현을 정량, 각 조직의${\beta}-actin$을 이용하여 표준화하여 실험군과 대조군들의 평균치를 비교하였다. 비당뇨 환자들의 만성 치주염 부위 및 제2형 당뇨병 환자의 만성 치주염 부위에서 모두 건강 대조군에 비해 MMP-2와 MMP-9 의 발현이 증가되었다. 또한 MMP-2와 MMP-9는 2형 당뇨 환자의 만성 치주염 부위가 비당뇨 환자의 만성 치주염 부위보다 증가된 발현양상을 보였으며, $TNF-{\alpha}$ 발현 비교시 각 군간 유의성 있는 변화는 없었으나 2형 당뇨환자군에서 MMP-2 및 MMP-9의 증가와 함께 다소 증가 양상을 보였다. 결론적으로 본 실험에서 MMP-2 및 MMP-9의 증가가 만성 치주염 및 2형 당뇨 환자에서의 만성치주염에서 비당뇨환자 보다 MMP-2, MMP-9의 증가양상을 보여 주었으며 $TNF-{\alpha}$ 가 2형 당뇨환자의 만성치주염 진행과정에 기여인자로써 역할을 하는 것으로 생각된다.

• Journal of Periodontal and Implant Science
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• 제35권3호
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• pp.675-685
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• 2005

Bone resorption involves sequential stages of osteoclast precursor migration and differentiation of osteoclast precursors into multinucleated osteoclasts. Stromal cell derived factor (SDF)-1 is a chemotactic factor for osteoclast precursor migration. Matrix metalloproteinase (MMP)-9 is involved in migration of osteoclast precursors and activation of $interleukin(IL)-1{\beta}$. Alveolar bone destruction is a characteristic feature of periodontal disease. Treponema lecithinolyticum is a oral spirochete isolated from the periodontal lesions. The effect of lipopolysaccharide(LPS) from T. lecithinolyticum on expression of SDF-1 and MMP-9 was examined in cocultures of bone marrow cells and osteblasts derived from mouse calvariae. T. lecithinolyticum LPS increased expression of MMP-9 in the coculture. Polymyxin B, an inhibitor of LPS, abolished the increase of MMP-9 mRNA expression by LPS. LPS did not increase the expression of SDF-1, $IL-1{\beta}$ and tumor necrosis $factor(TNF)-{\alpha}$ mRNA in cocultures. Prostaglandin $E_2(PGE_2)$ up-regulated the expression of MMP-9 and NS398, an inhibitor of $PGE_2$ synthesis, down-regulated the induction of MMP-9 expression by T. lecitbinolyticm LPS. These results suggest that T. lecitbinolyticm LPS increases MMP-9 expression in bone cells via $PGE_2$ and that the induction of MMP-9 expression by T. lecitbinolyticm LPS is involved in alveolar bone destruction of periodontitis patients by the increase of osteoclast precursor migration and the activation of bone resorption-inducing cytokine.

• Clinical and Experimental Pediatrics
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• 제53권4호
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• pp.510-518
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• 2010

목 적: 가와사끼병은 급성 전신성 미세혈관염으로서, 소아의 후천성 심질환의 가장 흔한 원인이다. 가와사끼병의 관상동맥병변에 대한 조직병리학적 소견은 미만성 혈관염에 의한 관상동맥벽의 파괴를 시사하는데, matrix metalloproteinase (MMP)와 그 내인성 억제인자인 tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMP)가 이러한 과정에 주요한 역할을 할 것으로 생각되고 있으며, 그 중에도 MMP-9이 최근 가장 주목을 받고 있다. 따라서 본 연구에서는, 한국의 가와사끼병 환아들에서 MMP-9과 그 억제인자들인 TIMP-1, TIMP-2가 갖는 임상적 중요성을 평가하고자 하였다. 방 법: 가와사끼병 환아 47명을 연구대상으로 하였고, 급성열성 세균감염 환아 14명을 대조군으로 하였다. 혈중 MMP-9, TIMP-1, TIMP-2의 농도를 kit를 통한 효소 면역법을 이용하여 측정하였고, 각 임상 단계 및 관상동맥병변의 유무에 따라 비교분석하였다. 결 과: 급성기에 MMP-9과 TIMP-1은 가와사끼군에서 대조군에 비해 유의하게 높았고, TIMP-2는 오히려 낮았다($P$<0.05). 급성기에 증가한 MMP-9은 아급성기와 회복기에 유의하게 감소하였다($P$<0.05). 관상동맥 확장군과 비확장군의 비교에서는, 확장군에서 급성기 MMP-9과 TIMP-1, MMP-9/TIMP-2가 낮았으며, 아급성기로 가면서 통계적으로 유의하게 증가하였다가 다시 회복기로 가면서 감소하는 양상을 보였다($P$<0.05). MMP-9은 급성기와 아급성기에 TIMP-1과 통계적으로 유의한 양의 상관관계를 보였고, TIMP-2와는 아급성기와 회복기에 음의 상관관계를 보였다($P$<0.05). 결 론: 이러한 결과들은 MMP-9과 TIMP-1의 증가, 그리고 MMP-9과 TIMP-2의 불균형이 가와사끼병, 특히 그 관상동맥병변의 병태생리에 핵심적인 역할을 한다는 사실을 시사한다 하겠다. 더 종합적이고 심도 깊은 연구를 위해서 좀 더 많은 대상자를 포함하는 큰 규모의 연구들이 향후 이루어져야 할 것이다.

• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제52권5호
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• pp.453-462
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• 2002

연구배경 : MMPs는 종양 전이의 주된 장벽인 기저막과 세포외 기질을 분해하여 암세포의 침습 및 전이에 주된 역할을 하며, TIMP는 MMP에 의한 기저막 단백질 분해를 억제하는 인자로 알려져있다. MMP의 발현은 임상 병기가 진행할수록 증가하며 주위 림프절 전이와 관계가 있으며, TIMP의 발현은 주위 림파절로 전이가 일어나면 감소 또는 증가하는 것으로 알려져 있다. 대상 및 방법 : 비소세포폐암으로 진단 받고 근치적 절제술을 시행 받은 74명 환자를 대상으로 paraffin에 보관된 조직에서 면역조직화학염색법을 이용하여 MMP-2, 9, TIMP-l, 2 항체로 발현을 검색하였으며, 발현에 따른 생존율을 Kaplan-Meier, Log-rank로 검색하였다. 결 과 : MMP-2, 9의 발현은 각각 25/74례 (34%), 19/74(26%)였고, TIMP-l, 2의 발현은 각각 27/74(36%), 32/74(43%)였다. 임상 병기에 따른 MMP-2, 9 발현은 병기의 진행에 따라 유의하게 증가하였고, TIMP-2는 유의하게 감소하였다. 임상 림프절의 전이에 따른 발현은 MMP-2, 9에서만 전이의 진행에 따라 유의하게 증가하였다. MMP-2 발현에 따른 중간 생존기간은 양성군이 20개월, 음성군이 34개월로 양성군이 유의하게 낮았으며, TIMP-2은 34개월, 18개월로 양성군이 유의하게 높았다. MMP-2/TIMP-2에 따른 중간 생존기간은 음성/양성이 유의하게 높았다. 결 론 : MMP-2, 9 발현은 종양의 진행과 림프절의 전이에 관여할 것으로 사료되며, MMP-2와 TIMP-2의 발현은 역비레 관계가 있다.

• BMB Reports
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• 제48권10호
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• pp.559-564
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• 2015

We investigated the effects of mangiferin on the expression and activity of metalloproteinase (MMP)-9 and the invasion of tumor necrosis factor (TNF)-$\alpha$-stimulated human LNCaP prostate carcinoma cells. Reverse-transcription polymerase chain reaction (RT-PCR) and western blot analysis showed that mangiferin significantly reversed TNF-$\alpha$-induced mRNA and protein expression of MMP-9 expression. Zymography data confirmed that stimulation of cells with TNF-$\alpha$ significantly increased MMP-9 activity. However, mangiferin substantially reduced the TNF-$\alpha$-induced activity of MMP-9. Additionally, a matrigel invasion assay showed that mangiferin significantly reduced TNF-$\alpha$-induced invasion of LNCaP cells. Compared to untreated controls, TNF-$\alpha$-stimulated LNCaP cells showed a significant increase in nuclear factor-${\kappa}B$ (NF-${\kappa}B$) luciferase activity. However, mangiferin treatment markedly decreased TNF-$\alpha$-induced NF-${\kappa}B$ luciferase activity. Furthermore, mangiferin suppressed nuclear translocation of the NF-${\kappa}B$ subunits p65 and p50. Collectively, our results indicate that mangiferin is a potential anti-invasive agent that acts by suppressing NF-${\kappa}B$-mediated MMP-9 expression.

• Journal of Chest Surgery
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• 제40권5호
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• pp.329-340
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• 2007

배경: Matrix metalloproteinase (MMP) 차단은 심근경색 후 좌심실 확장에 대한 가능한 치료 전략으로 대두되고 있다. 선택적 MMP 차단제의 투여가 심근경색 후 초기 단계에 MMP가 대량으로 분비되는 짧은 기간을 차단하는 것이 좋을 것인지, 초기 전체 기간 동안 차단하여야 할 것인지를 알아보고자 하였다. 대상 및 방법: 토끼를 이용하여 기관 삽관 하에 전신 마취를 하고 흉골 정중절개한 다음 좌전 하행지 관상동맥을 결찰하여 심근경색을 만들었다. 실험군은 3군으로 나누었다. 심근경색 단독(MI only 군)군은 7예, MMP 차단제 5일 투여군(MMPI 5d 군)은 6예, MMP 차단제 9일 투여군(MMPI 9d 군)은 5예이었다. MMP 차단제로는 MMP-2와 MMP-9에 대한 선택적 차단제인 CG2300을 사용하였다. 각 군은 심장초음파도 검사를 4회 시행하였는데, 술 전, 술 후 1주, 2주 및 3주에 하였다. 검사는 2D 심초음파도를 사용하여 EDD, ESD 및 EF를 측정하였다. 술 후 4주에 희생한 토끼의 심장을 western blotting과 zymography를 하여 MMP-2와 MMP-9의 단백질과 활성의 변화를 조사하였고, 경색부위를 병리학적 조직검사를 하였다. 결과: 심초음파도 검사상, MI only군에서는 대체로 술 전에 비하여 술 후 EDD와 ESD가 증가한 추세로 좌심실이 확장하였음을 알 수 있었다. MMP 차단제 9일 투여군에서는 심근경색 단독군과 MMP 차단제 5일 투여군에 비해 좌심실의 확장이 감소한 경향을 보였다. EF는 MMP 차단제 9일 투여군에서 술 후에 술 전과 큰 변동이 없었으며, 다른 군들보다 높은 경향이었다. MMP 단백질의 발현과 활성 변화를 보면, 심근경색 단독군, MMP 차단제 5일 및 9일 투여군 등 3군을 정상 심장군과 비교하였을 때 MMP-2 단백질 발현과 활성 변화는 일어나지 않았다. 그리고 MMP-9의 단백 발현 및 활성은 검출되지 않았다. 병리학적 조직 소견을 보면 심근경색 단독군에서 심한 교원질 침착이 있었다. MMP 차단제 5일 투여군과 9일 투여군에서는 교원질 축적이 감소된 경향을 보였다. MMP 9일 투여군에서는 모세혈관의 수가 증가한 것을 볼 수 있었다. 결론: 관상동맥을 결찰하여 심근경색을 유도하면 술 후 빠른 시간 내에 심실이 확장되며 MMP 차단제를 투여할 경우 심실의 확장이 완화됨을 알 수 있었다. MMP 차단제의 효과는 초기의 대부분 기간을 차단하는 것이 좋다고 생각된다. MMP 차단제가 혈관신생을 증가시켜 심실 재형성을 완화할 수 있는 것으로 분석된다.

• Genomics & Informatics
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• 제21권1호
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• pp.9.1-9.13
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• 2023

Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) is a zinc and calcium-dependent proteolytic enzyme involved in extracellular matrix degradation. Overexpression of MMP-9 has been confirmed in several disorders, including cancers, Alzheimer's disease, autoimmune diseases, cardiovascular diseases, and dental caries. Therefore, MMP-9 inhibition is recommended as a therapeutic strategy for combating various diseases. Cinnamic acid derivatives have shown therapeutic effects in different cancers, Alzheimer's disease, cardiovascular diseases, and dental caries. A computational drug discovery approach was performed to evaluate the binding affinity of selected cinnamic acid derivatives to the MMP-9 active site. The stability of docked poses for top-ranked compounds was also examined. Twelve herbal cinnamic acid derivatives were tested for possible MMP-9 inhibition using the AutoDock 4.0 tool. The stability of the docked poses for the most potent MMP-9 inhibitors was assessed by molecular dynamics (MD) in 10 nanosecond simulations. Interactions between the best MMP-9 inhibitors in this study and residues incorporated in the MMP-9 active site were studied before and after MD simulations. Cynarin, chlorogenic acid, and rosmarinic acid revealed a considerable binding affinity to the MMP-9 catalytic domain (ΔG_binding < -10 kcal/ mol). The inhibition constant value for cynarin and chlorogenic acid were calculated at the picomolar scale and assigned as the most potent MMP-9 inhibitor from the cinnamic acid derivatives. The root-mean-square deviations for cynarin and chlorogenic acid were below 2 Å in the 10 ns simulation. Cynarin, chlorogenic acid, and rosmarinic acid might be considered drug candidates for MMP-9 inhibition.

• Asian Pacific Journal of Cancer Prevention
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• 제16권4호
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• pp.1327-1330
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• 2015

Background: Squamous cell carcinoma (SCC) is the most common cancer in the oral area. Matrix metalloproteinases (MMPs) and especially MMP-2 and MMP-9 are increased in malignancy and lymph node involvement in oral SCCs. We aimed to evaluate the serum levels of MMP-2 and MMP-9 in patients with oral SCC compared to normal subjects and their relation with clinicopathological findings. Materials and Methods: In this case control study, 20 patients with oral SCC and 20 healthy subjects were included and serum levels of MMP-2 and MMP-9 were compared between groups. Also, the correlation between these markers with clinicopathological findings including grade (T) and node (N) were evaluated. Results: Patients with oral SCC had significantly higher serum levels of MMP-2 (p=0.01) and MMP-9 (p<0.001) compared to healthy subjects. With increase in grade T, MMP-2 was significantly increased (p=0.001), but in the MMP-9 case this was not significant (p=0.27). The levels of MMP-2 (p=0.002) and MMP-9 (p=0.01) in cases with lymph node involvement and that of MMP-2 in subjects with smoking history (p=0.001) were significantly high. There was significantly positive correlation between MMP-2 with grade T tumor (r=0.598, p=0.005), lymph node involvement (r=0.737, p<0.001) and smoking (r=0.674, p=0.001) and also between MMP-9 and lymph node involvement (r=0.474, p=0.03). Conclusions: Both markers are significantly increased in oral SCC compared to healthy subjects. However, MMP-2 was better for evaluating lymph node involvement and tumor grade.

• 한국균학회지
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• 제45권3호
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• pp.175-187
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• 2017

Laetiporus sulphrueus var. miniatus is widely distributed worldwide, and has commonly been used as a medicinal mushroom. In the present study, we investigated the effects of water extract and solvent fractions from the Laetiporus miniatus as possible antioxidant, anti-thrombin and anti-invasive agents against phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA)- or thrombin-induced matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) and MMP-9 activities. Samples were fractionated into n-hexane, $CHCl_3$, ethyl acetate, n-butanol, and water fractions, and individually analysed. The water fraction had the highest extraction yield at 34.90% (w/w), while the n-butanol fraction demonstrated the highest anti-oxidative activity at 81.44%. In the thrombin inhibitory activity test, the water fraction exhibited the highest activity at 94.64%. Even at the concentration of $40{\mu}g/mL$, evaluation of anti-proliferating activity in YD-10B cells did not reveal any cytotoxic effects. Although MMP-9 expression in YD-10B cells increased after the addition of PMA and thrombin, MMP-2 did not. Additionally, MMP-2/-9 levels in PMA-treated YD-10B cells (i.e., both mRNA expression and protein activation) were highly inhibited in the hexane and chloroform fractions. Compared with MMP-2 levels, MMP-9 mRNA expression and proteolytic activity were inhibited to a greater extent by the hexane and chloroform fractions in thrombin-treated YD-10B cells. Taken together, these results support that thrombin induces tumor invasion through MMP-2/9 and suggest that the L. miniatus may act as an effective functional food, conferring anti-oxidative, anti-thrombotic and anti-cancer activities.