고삼 추출물의 암세포에 대한 세포독성을 파악하기 위하여 고삼의 에틸 아세테이트 소분획으로 MTT 정량분석을 실시하였다. 고삼의 에틸 아세테이트 소분획은 암세포인 KB 세포, B16 세포, HeLa 세포와 MCF-7 세포에 대하여 $6.25{\mu}g/ml$ 농도부터 세포독성이 나타났으며, 12.5, 25, 50 및 $100{\mu}g/ml$까지 각각의 농도별로 세포독성은 증가하였고, 통계적으로 유의성이 인정되었다(p<0.05). KB 세포에 대한 $IC_{50}$는 $56.58{\mu}g/ml$, B16 세포에 대한 $IC_{50}$는 $65.43{\mu}g/ml$, HeLa 세포에 대한 $IC_{50}$는 $83.95{\mu}g/ml$, MCF-7 세포에 대한 $IC_{50}$는 $106.65{\mu}g/ml$로 나타났다. 고삼의 에틸 아세테이트 소분획은 암세포의 성장을 억제하였고, 세포독성의 강도는 B16 세포, HeLa세포, MCF-7 세포, KB 세포 순서로 높게 나타났다.
본 연구에서는 천년초선인장 열매의 총 폴리페놀과 플라보노이드 함량을 분석하고, 열매의 추출물이 인간의 유방상피조직에서 유래한 암세포인 MCF-7의 증식과 세포사멸에 미치는 영향을 조사하였다. 천년초선인장 열매의 총 폴리페놀 함량은 약 4.49 g/100 g, 플라보노이드 함량은 약 1.31g/100 g로 나타났다. 열매의 물 추출물 100과 500 ${\mu}$g/mL 농도에서 정상세포인 BJ에 대한 세포독성을 나타내지 않으면서 MCF-7 세포의 살아있는 세포수를 농도 의존적으로 감소시키는 효과를 보였다. 또한 세포배양액에 열매의 물 추출물을 첨가한 경우, G1 arrest가 일어나 세포주기 진행이 지연되었으나, apoptosis에는 영향을 주지 않음이 확인되어 천년초선인장 열매 물 추출물이 apoptosis보다는 G1 arrest를 유도하여 유방암세포를 억제한다는 것을 규명하였다. 이러한 결과들은 천년초선인장 열매의 물 추출물이 세포독성에는 영향을 주지 않으면서 유방암세포의 증식과 세포주기 진행을 억제하는 효과적인 항암물질이 될 수 있는 기능성 소재로 활용 가능하다는 것을 암시한다.
Xanthohumol, a prenylated chalcone of the Hop plant (Humulus lupulus L.), has been reported to suppress tumor growth. 4-hydroxychalcone and isobavachalcone are chalcone derivatives and they have similar structure with xanthohumol. In the present study, we investigated the cytotoxic activities of chalcone and its derivatives, 4-hydroxychalcone, xanthohumol, and isobavachalcone, in MCF-7 and adriamycin resistant MCF-7 (MCF-7/ADR) breast cancer cells and HT-1080 fibrosarcoma cells. In a cell viability assay using 3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) reagent, chalcone and 4-hydroxychalcone decreased cell viability in HT-1080 cells, but not in MCF-7 and MCF-7/ADR cells. Isobavachalcone showed similar cytotoxicity in HT-1080 cells, and only limited cytotoxicity in MCF-7 and MCF-7/ADR cells at very high concentration (50 ${\mu}M$). In contrast, xanthohumol showed concentration-dependent cytotoxicity in MCF-7, MCF-7/ADR, and HT-1080 cancer cells. Taken together, the structure-activity relationship of chalcone and its derivatives indicate that chalcones may be valuable cytotoxic compounds against selective cancer types.
당귀로부터 항암활성을 화합물을 silicagel column chromatography를 이용하여 분리 및 정제한 후, $^1H$와 $^{13}C-NMR$ MS, HMQC 및 COSY spectrum(500 MHz $CDCl_3$) 분석을 통하여 분자량 328의 decursin임을 구조 동정하였다. 정제된 decursin을 MCF-7에 24시간 처리한 결과 $20{\mu}g/mL$ 이상에서 농도 의존적으로 암세포주의 성장을 억제하였으며, SW480, HepG2, MCF-7및 293과 같은 인체 암세포주에 대한 decurcin의 $IC_{50}$값은 각각 31.04, 27.24, 20.45 및 $33.60{\mu}g/mL$로 나타나, decursin은 인체 정상세포주인 293세포를 포함한 다른 세포에 비하여 MCF-7에 대하여 가장 높은 성장억제 활성을 보여주었다. MCF-7세포에 decursin을 처리한 결과 대조군에서 균일한 핵의 형태가 관찰된 것에 반해 처리군의 경우는 핵의 응축과 apoptotic body를 보였고, DNA 절편이 관찰되었다. 이 결과는 당귀에서 분리한 decursin은 MCF-7세포에서 apoptosis를 통하여 세포의 성장을 억제하는 것을 암시한다.
내분비 교란 물질 중에서 최근에 문제가 되고 있는 물질이 프탈레이트계통 물질로서 플라스틱의 가소제로 사용하고 있는 DEHP와 DBP에 대하여 사람유방암세포 이면서 에스트로젠 의존성을 가지고 있는 MCF-7 세포에서의 세포 증식 정도를 농도 별로 측정하여 두 물질의 에스트로젠 작용가능성에 대하여 조사하였다. 시험물질인 DEHP와 DBP의 MCF-7 세포의 최대 증식 시의 농도를 조사해 본 결과, DEHP는 $17{\beta}-Estradiol$에 비하여 100배정도 높은 농도인 $10^{-7}M$ 에서 최대 증식능력을 보였고, DBP는 10배정도 높은 $10^{-8}M$ 에서 최대 증식능력을 보였다. 최대 증식 능력을 보일 때의 양성대조물질인 $17{\beta}-Estradiol$와 증식 정도 차이를 비교하였을 때에는 DEHP는 양성대조군 대비 87.5%의 증식 정도를 나타내었고, DBP는 73.4%의 증식 정도를 나타내었다 결론적으로 DEHP와 DBP 두 물질 모두 MCF-7 세포의 증식에 영향을 주는 것으로 판단되었으며, 최대 작용농도에 있어서는 DBP>DEHP, 세포 증식 정도에 있어서는 DEHP>DBP 인 것으로 판단되어 진다.
펄스 전자기장(pulsed electromagnetic field, PEMF)은 여러 항암제의 항암 효과를 향상시키는 것으로 알려져 있고 독소루비신(doxorubicin, DOX)은 유방암을 포함한 다양한 종류의 악성 종양을 치료하는 데 사용되는 항암제이다. 본 연구는 PEMF가 MCF-7 유방암 세포에 대한 DOX의 항암 효과 증진 여부를 조사하고 관련기전을 규명하기 위해 진행되었다. 본 연구팀은 DOX와 PEMF를 동시에 처리하면 DOX 단독 처리에 비해 MCF-7 유방암 세포의 생존율 감소가 더 커지는 것을 확인하였다. PEMF는 cyclin-dependent kinase 2의 인산화와 p53, p21, 사이클린 E2 및 polo like kinase 1의 단백질 발현에 영향을 주어 DOX 처리에 의한 G1 세포주기 정지를 더욱 증가시켰다. 또한, PEMF는 DOX 처리에 의한 Fas와 Bcl-2-associated X의 증가, myeloid leukemia 1과 survivin의 감소, 카스파제(caspase)-8/9/7의 활성 및 poly (adenosine diphosphate-ribose) polymerase 절단을 더욱 증가시켰다. 이러한 연구결과를 바탕으로, 본 연구팀은 PEMF는 DOX 처리에 의한 G1 세포주기 정지와 카스파제 의존적 세포자멸사를 더욱 증가시켜 DOX 처리에 의한 MCF-7 세포의 생존율 감소를 더욱 증진시킴을 확인할 수 있었다.
Nitric oxide (NO)는 세포 안의 다양한 생리학적, 병리학적 조건에서 확산, 세포 간 messenger와 같은 다양한 기능이 있으며, NO는 암세포나 macrophage 등과 같은 세포에서는 apoptosis를 유도하고, 정상세포나 내피 세포에서는 apoptosis를 억제한다고 보고되어져 있다. NO가 유방암 세포주인 MCF-7 세포에서는 apoptosis를 유도하는지 확인하기 위해 NO donor인 SIN-1을 처리하였다. SIN-1은 48시간 처리 시에도 세포 생존율에 영향을 주지 않았고, 세포주기나 성장 패턴에도 아무런 변화를 주지 않았다. 그러나 p53의 발현은 SIN-1 처리 시간에 따라 증가하였고, bcl-2, MDM2, p21의 발현도 함께 증가하였다. Bax의 발현은 SIN-1 처리 시에 변화가 없었다. MCF-7 세포에서 NO에 의한 apoptosis 억제를 보기 위하여, SIN-1을 선처리한 세포에 $CoCl_2$를 처리하였다. 세포에 $CoCl_2$ 만을 처리한 군에서는 확연한 apoptosis를 나타내었지만, SIN-1을 24 시간 선처리한 세포에서는 apoptosis를 관찰할 수 없었다. Cobalt Chloride에 의해 감소되었던 p53, MDM2, bcl-2 발현 역시 SIN-1을 24시간 선처리한 세포에서 증가하였다. 이런 결과들은 SIN-1에 의해 발현된 MDM2가 p53의 기능을 막으며, 또한 p21과 bcl-2의 발현이 유도되어 apoptosis를 억제함을 제시한다.
본 연구는 MCF-7 유방암 세포에 대한 유자(CJP)와 탱자 (PTP) 과피 추출물의 항암 활성과 환경호르몬에 의해 유도된 암세포의 증식 억제 효과에 대하여 조사하였다. CJP와 PTP를 300 mg/ml 농도에서 72시간 처리하였을 경우, 암세포의 성장을 저해하였고 세포사멸을 유도하였다. MCF-7 유방암 세포의 형태학적 변화는 CJP와 PTP를 500 mg/ml 농도에서 7시간 처리하였을 경우 관측되었고 세포사멸은 capase-3의 활성화에 의하여 유도되었다. 환경호르몬에 의해 유도된 MCF-7 유방암 세포의 증식은 CJP와 PTP의 처리로 인하여 농도 의존적으로 감소하였으며, 300 mg/ml 농도에서는 대조군과 비교하였을 때 각각 70%와 80% 이상 감소하였다.
식물에서 추출한 파이토케미컬은 암세포의 여러 신호전달 기작에 관여함으로써 apoptosis를 유도한다. 본 연구에서는 파이토케미컬의 한 종류인 레스베라트롤을 MCF-7 세포에 처리함으로써 암세포의 증식 억제와 apoptosis 유도 효과를 알아보았고, 이러한 효과가 암세포의 성장과 증식에 관여하는 단백질인 mTOR와 COX-2의 발현 양상에 어떠한 영향을 미치는지 알아보고자 하였다. 그 결과 MCF-7 세포에 레스베라트롤을 처리했을 때 농도가 증가함에 따라 암세포의 생존률이 감소하였고, Hoechst 33342를 이용한 chromatin 염색과 Annexin V-propodium iodide staning을 통하여 암세포의 세포증식 효과가 apoptosis에 의해 유도된 것임을 알 수 있었다. MCF-7 세포에 레스베라트롤을 처리했을 때 mTOR 및 COX-2의 발현 양상을 확인하기 위해 Western blotting을 실시한 결과, 레스베라트롤의 농도가 높아짐에 따라 mTOR 및 COX-2의 발현이 감소함을 확인 하였다. 이와 같은 결과는 MCF-7 유방암 세포에서 레스베라트롤에 의한 암세포의 증식 억제 및 apoptosis 유도가 mTOR 신호경로 저해를 통한 COX-2의 발현을 감소시킴으로써 나타나는 것으로 보인다.
Capsicum annuum, Lactuca dentata Makino., Equisetum arvense, 들의 MCF-7 mammary gland adenocarcinoma cell line에서의 항증식효과는 현미경관찰과 세포수 관찰에서 얻은 결과와 거의 동일하게 Chromosome의 condensation, PI염색에서의 핵 변화, 전기영동과 흡광도법을 이용하여 관찰된 세포의 DNA fragmentation 결과에서도 시료에 따른 항종양증식억제효과가 유사하게 관찰되었다. 즉 그 결과는 Capsicum annuum L. var. angulosum Mill, leaves 추출시료틀 첨가한 경우에는 세포증식을 위한 탁상조차도 제대로 되지 않음이 확인되었고, 세포변형과 apoptosis의 일부가 2∼3일후 부터 관찰되었다. chromosome 농축 현상도 시료첨가 37시간에 관찰되었고, PI염색법에서도 시료첨가 3시간에 핵 농축현상이 관찰되기 시작하였다. 그 핵 농축현상을 배양시간에 따라 농축현상이 더해가다가 48시간에 파쇄현상을 보였다. 이 실험결과에서 Capsicum annuum L. var. angulosum Mill 추출물을 첨가한 배지의 MCF-7cell은 apoptosis의 형태학적 특징인 chromosome의 degradation과 PI염색법에서 핵의 농축이 발견되었으며 48시간 위 핵파편들을 관찰할 수 있었다. 전기영동을 이용한 세포의 DNA fragmentation관찰에서도 염색체 DNA의 관찰이 거의 확인되지 않았다. 260 nm 흡광도측정으로 부유층의 흡광도를 측정한 결과에서도 Capsicum annuum L. var. angulosum Mill은 배양초기부터 부유층의 흡광도가 높게 나타났다. 이들의 결과에서 Capsicum annuum L. var. angulosum Mill은 MCF-7 cell의 세포사를 유도하여 강한 항암효과를 나타내는 것을 확인할 수 있었다. Equisetum arvense L와 Lactuca dentata Makino. var. flaviflora Makino에서도 배양 2∼3일에 세포성장이 억제되고 2일에 chromosome의 condensation과 degradation이 관찰되었다. 이상의 결과로부터 Capsicum annuum, Lactuca dentata Makino, Equisetum arvense 추출물에서 모두 항암효과를 관찰할 수 있었다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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