경구를 통한 약물전달시스템 중 하나인 삼투압을 이용한 삼투정 펠렛의 제조는 타블렛 제형이 갖는 제조 공정상의 복잡함과, 생산비용 등의 문제들을 줄이고자 시도되었다. 삼투정 펠렛은 수팽윤성 시드층과 약물층 그리고 반투막층으로 구성되었으며, 이중에서 반투막층은 약물의 방출을 조절하는 중요한 역할을 한다. 이번 연구에서는 반투막층으로 사용되는 Eudragit RL과 RS의 비에 대한 영향과 코팅두께에 따른 약물방출 거동을 확인하고자 하였다. 모델약물인 니페디핀을 포함한 삼투정 펠렛의 제조는 유동층 코팅기를 이용하여 제조하였으며, 비교적 높은 코팅 수율과 $1300{\sim}1500\;{\mu}m$ 크기의 펠렛을 얻었다. 얻어진 펠렛의 Eudragit RL과 RS의 비에 따른 약물방출 거동을 보면, Eudragit RL의 비가 증가할수록 약물의 방출은 증가함을 확인하였다. 이는 Eudragit RL이 RS보다 친수성 4차 암모늄 그룹을 더 많이 갖기 때문이다. 또한 반투막의 코팅 두께가 증가할수록 약물의 방출이 지연됨을 확인하였다. 반투막과 모델약물의 pH의 변화에 대한 약물방출의 영향을 알아보기 위하여 pH 1.2, 6.5, 6.8, 7.2의 서로 다른 pH에서 실험을 실시하였으며, pH의 변화에 관계없이 약물방출이 안정적으로 일어남을 확인하였다. 이번 실험을 통하여 삼투정 펠렛의 약물방출은 펠렛의 반투막 조성과 코팅두께에 의존함을 확인하였다.
Helicobacter pylori는 사람의 위점막에서 발견되는 전염성이 있는 중요한 병원균이다. 장기간 기생하면서 만성위염, 소화성궤양, 위 변연부 B세포 림프종, 그리고 위암을 일으키는 세균으로 알려져 있다. 국내에서는 프로톤펌프 억제제(proton pump inhibitor, PPI)와 두 가지 항생제(amoxicillin, clarithromycin)를 포함하는 표준 삼제 요법을 1차 치료로 사용하여 왔으나, 점점 증가하고 있는 항생제 내성으로 인해 제균율은 점차 감소하고 있다. 여기서는 H. pylori의 현재의 치료법들과 이들 치료법들의 문제점들을 검토하고, 표적치료의 필요성과 표적치료에 활용할 수 있는 약물전달체로서의 점토광물의 가능성에 대해 알아보고, 이들을 이용한 새로운 치료 방향에 대한 향후 연구계획 등에 대해서 논하고자 한다.
The therapy of injecting a fixed amount of a prescribed drug for a predetermined time is an effective treatment in relieving pain during anticancer treatments. Due to recent medical technology development, cancer is currently classified as a disease that can be managed in the patient's lifetime. If patients were able to use a drug delivery system that was portable, sustainable and had an accurate flow control, they would be able to inject medication whenever they need. In this study we developed a piezoelectric micropump for a drug delivery system by designing a pump chamber, check valve and diaphragm. We also developed a driving circuit that consumes low power and to which we applied a variety of signals. We fabricated a portable drug delivery system with this piezoelectric micropump and driving circuit. In addition, through a performance test, we confirmed that the system can precisely control the drug flow rate.
오래전부터, 많은 여성들은 자신들의 젊음을 연장하고, 외모를 더 아름답게 가꾸고, 이를 죽을 때까지 유지하는 것을 바래왔다. 이에 의사와 약사들뿐만 아니라, 많은 화장품 연구자들도 노화와 관련된 기술개발에 총력을 기울여 왔다. 따라서, 이들 연구자들은 노화방지를 위한 새로운 원료를 찾고, 이를 안정화하고, 피부로 전달하는 기술개발에 항상 관심을 쏟아왔다. 뛰어난 노화방지 화장품 개발을 위해서, Ubiquinone의 일종인 ldebenone에 대해 연구하였고, 이를 비수계 피부유사막 기술을 가지고 캡슐화하고 약물전달하는 연구를 진행하였다. 먼저, 편광현미경(PM, Polarized Microscope), X-선 회절분석(XRD, X-ray Diffractions) 및 시차주사열량계 (DSC, Differential Scanning Calorimetry)를 이용하여 Idebenone을 담지한 피부유사막 액정을 비수계 조건에서 구조 및 열적특성을 조사하였다. 그 결과 비수계 조건에서도 규칙적으로 패킹(Packing)된 지질이중층(Lipid bilayer)과 용매의 연속층으로 이루어진 고밀집된 라멜라(Lamella) 구조의 형성유무와 이때의 상거동을 확인할 수 있었다. 결론적으로 높은 극성도로인해 물분자와 접촉하면 불안정해지는 경향이 있는 Idebenone을 비수계 조건에서 각질층(SC, Stratum Corneum)과 구조 및 조성이 유사한 피부유사막을 디자인하여 안정하게 캡슐화 하였다. 이를 적용한 화장품은 모든 보관조건에서 유화입자의 안정성을 유지함을 확인하였고, Idebenone의 활성역가 또한 $40^{\circ}C$에서 6개월 동안 약 90%이상을 유지하는 우수한 결과를 나타냈다.
본 연구진은 레이저-물질 간의 상호작용을 응용하여 새로운 방식의 약물 전달 시스템을 개발하고 있다. 레이저 빔이 마이크로 단위 크기의 고무 챔버 속에 채워져 있는 액체 속에 집광되면 순간적인 고에너지 전달로 인해 기포가 생겨나고, 이로 인한 빠른 부피팽창으로 인해 마이크로 노즐 속의 약물 용액이 빠른 속도의 마이크로 젯의 형태로 분사되는 원리를 이용하는 것이다. 실험에서 노즐 출구의 지름은 125 ${\mu}m$, 측정된 마이크로 젯의 속도는 265 m/s였다. 이 장치의 주요한 특징은 시간에 따른 마이크로 젯의 제어가 가능하다는 것이다.
콜로이드와 계면화학은 표면적과 표면에너지의 학문이다. 계면상의 위치에 따라서 분자밀도, 분자간의 상호작용력, 분자 배향성 그리고 반응성이 달라진다는 것은 흥미있는 주제가 되고 있다. 이러한 계면에너지가 중요하게 작용하는 시스템으로서 회합체, 에멀젼, 입자분산, 거품, 2차원적 표면이나 필름을 들 수 있다. 특히 나노 입자에 관련된 생체 적합성 재료를 사용하여 약물 전달체와 화장품 나노 소재로 이용하는데 관심이 고조되고 있다. 나노 입자는 수 nm에서 수백 nm 크기를 갖는, 넓은 표면적을 가진 콜로이드 상의 불균일 분산 입자의 일종이다. 지금까지 나노 입자의 제조, 특성 규명, 나노입자를 이용한 약물 봉입에 관한 연구가 활발히 이루어져 약물 전달체로서의 가능성이 충분히 입증되었다. 또한 난용성분 가용화 나노소재, 피부 흡수 증진용 나노소재, 자외선 차단용 나노소재, 안정화용 나노소재, 서방형 나노소재 등의 화장품 연구에 생체적합 나노전달체를 이용한 예가 보고되었다. 나노/마이크로 입자 시스템은 제조방법과 형태에 따라 나노/마이크로 스피어, 나노/마이크로 캡슐, 나노/마이크로 에멀젼, 폴리머 마이셀, 리포좀 등으로 구분된다. 수용액상에서 자기 회합체를 구성하는 나노수준의 폴리머 마이셀입자, 고농도, 고활성 물질에 대하여 농도 및 활성을 일정하게 제어할 수 있는 나노/마이크로 캡슐, 단일 이중층 또는 다층(100~800 nm)을 형성하여 여러 생리 환성 물질의 전달체로 이용되는 리포솜(liposome)에 대하여 제조방법과 산업의 응용에 대해 소개하였다.
본 연구에서는 입자 크기 뿐만 아니라 베지클 멤브레인의 변형도를 조절할 수 있는 에토좀을 통해 약물의 경피흡수능을 향상시킬 수 있는 새로운 접근을 소개한다. 이를 위해 신규 육모효능성분인 Triaminodil을 포집한 에토좀을 제조하였고 입자 제조 후 추가적인 에너지를 가함으로써 입자의 크기를 조절하였다. 광산란법, 투과전자현미경, 멤브레인 변형도 측정 등을 통해 입자의 변형도가 입자 크기에 의존하는 것을 확인하였다. 또한 in vitro 피부흡수시험과 전임상 성장기 유도평가를 통해 베지클 멤브레인의 변형도가 Triaminodil의 피부 전달효능에 크게 영향을 미치는 것을 확인하였다. 이러한 결과로부터 담지 된 약물의 전달효능을 극대화 시킬 수 있는 최적 크기의 전달체 영역이 존재함을 확인하였고 이는 입자의 크기와 멤브레인 특성에 큰 영향을 받기 때문에 전달체를 설계하는데 있어 이 두 가지 요인을 고려해야 한다.
본 연구는 약물의 용해도에 따른 서방성 용출 거동의 특성을 파악하기 위해 수행되었으며, 이에 따라 고분자의 입도에 따른 염산벤라팍신과 카바마제핀의 정제를 제조하였다. 사용된 고분자는 경구를 통한 서방성 약물전달 시스템 설계에 가장 널리 사용되는 히드록시 프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)이며, HPMC의 입도 분포에 따른 팽윤 속도의 차이는 중요한 특성으로 약물의 용출에 큰 영향을 미친다. HPMC 입도에 따른 정제 표면을 분석하기 위해 SEM을 사용하였으며, 결정학적 특성을 파악하기 위해 DSC를 이용하여 분석하였고, 용출 특성의 주요 메카니즘을 파악하기 위해 용출 모델식을 적용하였다. 본 연구를 통해 약물의 용해도 및 HPMC의 입도에 따라 약물의 용출 거동을 조절할 수 있었다.
생분해성 고분자는 제약 및 생명공학 분야에서 많은 관심을 받고 있는 물질로 특히 나노미립구의 형태로 약물전달체의 개발에 널리 이용되고 있다. 본 연구에서는 cyclohexanedimethanol과 oxalyl chloride를 pyridine의 존재 하에서 반응하여 고분자량의 생분해성 퍼옥살레이트 고분자를 합성하고 그 물리화학적 및 생물학적 특성을 조사하였다. 폴리옥살레이트는 분자량이 약 75000 Da 정도인 반결정성 고분자이며 물에서 가수분해가 일어남을 GPC와 NMR로 확인하였다. 소수성의 폴리옥살레이트는 단일유화법으로 나노미립구로 제조될 수 있으며 약물을 포접할 수 있고 아주 우수한 세포안정성을 가졌다. 용이한 합성과 우수한 물리화학적 및 생물학적 특성을 바탕으로 폴리옥살레이트 나노미립구는 약물전달체 개발에 아주 높은 잠재력이 있음을 확인하였다.
알지네이트 하이드로 젤은 해조류에서 추출되는 천연 고분자인 알지네이트가 칼슘 또는 마그네슘 양이온과 이온가교(Ioninc cross linking)를 형성할 때 알지네이트의 고분자 구조가 칼슘, 마그네슘 양이온을 감싸면서 형성되는 고분자이다. 알지네이트 하이드로 젤은 높은 생체적합성(Biocompatibility)으로 인해 세포 재생을 위한 조직공학 및 재생의학, 약물전달 등의 제약 관련 분야에 광범위하게 적용될 수 있는 물질로 많은 연구가 이루어지고 있다. 본 연구에서는 마이크로 플루이딕 칩을 이용하여 알지네이트 튜브를 제조하였다. 먼저 유동 포커싱 방식(flow focussing)을 유도할 수 있는 PDMS(Polydimethylsiloxane) 마이크로 플루이딕 칩을 제조하였다. 마이크로 플루이딕 칩은 CNC(Computer Numeric Control) milling machine을 이용한 template를 만들고 NOA mold를 이용하여 최종 PDMS 칩을 제작하였다. 튜브를 만들기 위한 마이크로 채널은 내부 채널 ($200{\times}200um$), 중간 채널 ($200{\times}200um$) 및 외부 채널 ($200{\times}200um$)로 구성되며 내부, 중간, 외부의 유체가 합류하는 수집채널은 폭 500 um, 깊이 200 um로 구성되었다. 운반체로는 5%의 acetic acid를 함유한 mineral oil를 이용하였으며 내부의 core flow는 $H_2O$로 하였다. 중간 유체인 2% 알지네이트 프리폴리머는 칼슘 이온의 존재 하에서 젤화 과정이 매우 빠르기 때문에 마이크로 채널 내부에서의 반응을 제어하고 막힘을 방지하기 위해 수용성 복합 칼슘-에틸렌 디아민 테트라 아세트산 (EDTA)을 사용하였다. 본 마이크로 플루이딕 칩에 각각의 유체를 이동시켰을 때, 운반체인 oil phase의 수소이온은 중간 유체인 알지네이트 프리폴리머와의 계면을 통해 확산되어 Ca-EDTA 복합체로부터 칼슘 양이온의 방출을 유발하게 된다. 방출된 칼슘 양이온은 알지네이트 고분자와의 이온 가교를 통해 알지네이트 하이드로 젤을 형성하여, 각 유체의 flow에 따라 알지네이트 튜브를 쉽고 빠르게 제조 가능하였다. 본 연구에서 제조된 알지네이트 튜브는 인체 내 장기간 약물 전달을 위한 나노섬유로 활용하거나 인공혈관을 구성하는 extracellular matrix로 활용될 잠재력을 가지고 있어 추후 활발한 연구개발이 진행될 예정이다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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