정상적인 세포에서 tau 단백질은 신경세포의 축색돌기에 있는 미세소관(microtubule)과 결합하고 있지만, Alzheimer병 세포의 경우 그 단백질은 몇몇 신경세포의 체세포 수지상조직(somatodendrite) 부위에 고착되어서 이중나선 섬유(paired helical filament; PHF)의 주성분을 이루게 된다. 따라서 뇌에PHF가 축적되는 특성 파악과 그들을 야기시키는 요인분석의 일환으로 다량의 순수한 tau 단백질을 확보하기 위하여 본 연구에서는 인체 tau 유전자의 cDNA를 클로닝하고 Escherichia coli에서의 발현을 유도하였다.
Criticisms about amyloid cascade hypothesis of Alzheimer's disease(AD) are based on the findings, first, that the degree of dementia does not correlate with the number of plaques, and second, that the neurofibrillary tangle formation seems to predate plaque formation. In addition, neurofibrillary tangle counts correlate well with the degree of cognitive impairment. These findings suggest the independent importance of tau abnormality in AD research which is involved in the neurofibrillary tangle formation. Recently, tau pathology without amyloid deposits and mutations in tau protein gene were reported to be the major pathogenic mechanism in Pick's disease, progressive supranuclear palsy, corticobasal degeneration and FTDP-17(frontotemporal dementia and parkinsonism linked with chromosome 17). These data suggest that understanding the causes and consequences of tau dysfunction might give new clinical and therapeutic solutions to many known tauopathies.
Alzheimer's disease(AD) is associated with a characteristic neuropathology. The major hallmarks of AD are senile plaques (SPs) and neurofibrillary tangles(NFTs). ${\beta}$-amyloid protein($A{\beta}$) is derived from the proteolysis of amyloid precursor protein(APP) and then converted to SPs. Mature SPs produce cytotoxicity through direct toxic effects and activation of microglia and complement. NFTs are composed of paired helical filaments(PHFs) including abnormally phosphorylated form of the microtubule-associated protein(MAP) tau and increased tau level in cerebrospinal fluid may be observed in most AD. The aggregation of $A{\beta}$ and tau formation are thought to be a final common pathway of AD. Acetylcholine, dopamine, serotonin, GABA and their receptors are associated with AD. Especially, decreased nicotinic acetylcholine receptors(nAChRs) in AD are reported. Genetic lesions associated with AD are mutations in the structural genes for the APP located on chromosome 21, presenilin(PSN)1 located on chromosome 14 and PSN2 located on chromosome 1. Also, trisomy 21, Apo-E gene located on chromosome 19, PMF locus, low density lipoprotein receptor-related protein and ${\alpha}$-macroglobulin increase risk of AD. In this article, we will review about the neurobiology of AD and some newly developed research areas.
만성외상성뇌병증(Chronic traumatic encephalopathy, CTE)은 운동선수와 매우 밀접하게 관련되어 있으며 장기간에 걸쳐 반복적인 외상성뇌손상(traumatic brain injury, TBI)로 인한 퇴행성뇌질환이다. 신경영양인자(neurotrophic factor)는 여러 종류가 알려져 있으며 이들은 뇌와 척수의 물리적 손상시에 신경보호효과가 있다. 따라서, 신경영양인자의 혼합물인 cebrolysin을 이용하여 CTE질환에 가장 적합하다고 여겨지는 repetitive mild TBI (rmTBI) 모델에서 cerebrolysin의 신경보호효과를 알아보고자 하였다. 실험군은 5군(groups 1 and 2: rmTBI for 4 weeks following cerebrolysin injection for 4 weeks; groups 3 and 4: rmTBI for 8 weeks with or without cerebrolysin injection for 4 weeks; group 5: control)으로 나누어 진행하였다. CTE의 가장 대표적 표시인자인 tau 단백질의 인산화를 조직학적으로 조사한 결과, 대뇌겉질과 해마내 CA3 영역에서 phospho-tau단백질의 발현이 증가되었으며 cerebrolysin ($10{\mu}l$ of 1 mg/ml)를 미정맥으로 투여시 p-tau발현이 감소되었다. CTE의 병인으로 알려진 별아교세포와 미세아교세포의 활성을 각각의 표시인인 GFAP, iba-1을 이용하여 면역조직화학염색을 시행하였다. 별아교세포의 활성은 rmTBI에 의하여 증가하였으며 cerebrolysin에 의해 회복되었으나 미세아교세포의 활성은 관찰되지 않았다. 또한 rmTBI모델에서 체내 탐식세포(macrophage)의 뇌내유입유무를 관찰하고자 CD45 염색을 시행하였으나 유의한 차이를 관찰하지 못하였다. 이상의 결과를 종합하면, cerebrolysin이 rmTBI에 의한 tau단백질의 인산화 및 별아교세포의 활성을 조절하는 것으로 사료된다. 따라서 cerebrolysin이 CTE 환자에 대한 치료 약물의 후보가 될 수 있음을 시사한다.
양전자방출단층촬영(PET)을 이용한 단백질병리의 생체영상기술은 퇴행성 치매의 질병 기전을 이해하는데 필요한 정보를 제공할 뿐 아니라, 질병의 조기 발견과 치료법 개발에서 중요한 역할을 수행하고 있다. 베타아밀로이드와 타우 PET 영상은 인체 뇌병리에 기반한 알츠하이머병 연속체에 대한 진단 바이오마커로 확립되어 조기진단과 감별진단을 용이하게 하고, 질병 예후를 예측하고 있다. 또한, 치매치료제 개발에서 예후 및 대리 바이오마커로의 역할이 커지고 있다. 이 종설에서는 치매를 유발하는 알츠하이머병 및 기타 퇴행성 뇌질환에서 베타아밀로이드와 타우 단백질의 뇌축적을 영상화하는 PET의 최근 임상적 적용과 최근 동향을 살펴보고, 잠재적 유용성을 소개하고자 한다.
인삼, 목과 혼합추출액이 ${\beta}A$로 유도된 AD 병태 모델에 미치는 영향을 관찰한 결과, 다음과 같은 결론을 얻었다. 1. 인삼, 목과 혼합추출액은 AD 병변 뇌조직의 허혈(虛血) 상태를 유의성 있게 개선하였고 허혈(虛血)로 인한 뇌조직 손상을 억제하였다. 2. 인삼, 목과 혼합추출액은 AD 병변 뇌조직의 면역조직화학 염색법으로 Tau 단백질, GFAP 단백질, presenilin 1/presenilin 2 단백질의 발현 억제를 확인하였다. 이상의 결과로 미루어 보아 인삼, 목과 추출액은 AD의 예방과 치료에 사용될 수 있을 것으로 판단되며 정확한 기전에 대한 연구와 AD 치료에 있어서 인삼, 목과 혼합추출액의 임상적 활용에 대한 연구가 향후 지속적으로 이루어져야 할 것으로 사료된다.
p62는 임파구에 특이적으로 발현하는 단백질 티로신 키나제인 p56$^{lck}$의 SH2 doamin과 결합하는 세포질 단백질로서 두 단백질의 결합에는 지금까지 알려진 바와 다르게 인산화된 티로신이 필요없다. p62는 기능이 다른 여러 조직에서 공통적으로 발현되며 유비퀴틴, 단백질 키나제 C 이성질체 둥 다양한 단백질과 결합하는 것이 알려져 있다. 이와 같은 현상으로 p62가 다양한 생물학적 기능을 수행할 수 있음을 예측할 수 있으나 그 자세한 기작은 잘 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 p62가 T-세포에 특이적으로 발현하는 14-3-3 $ au$ 이성질체와 결합하는 것을 확인하였으며, p62를 인위적으로 T-세포에 다량으로 발현시키면 세포예정사 (apoptosis)의 시작이 지연되는 현상을 조사하였다. 이때 세포사멸과정에서 전형적으로 나타나는 DNA 절단현상 (DNA fragmentaion)과 poly (ADP-ribose) polymerase의 분해가 지연됨을 알 수 있었다. 최근 14-3-3 단백질이 임파구에서 세포예정사를 촉진시키는 기능을 가진 Bad와 결합함으로써 세포의 생존 신호 전달에 중요한 역할을 한다는 것이 보고된 바 있다. 따라서 본 연구의 결과는 T-세포의 활성으로 일어나는 사멸예정사 과정 중에 p62와 14-3-3 단백질에 의해 수행되는 조절 기작이 있음을 시사하고 있다.다.
최근의 연구들은 알츠하이머병의 병리가 단순히 아밀로이드와 타우단백질의 축적만이 아닌, 혈액뇌장벽(blood brain barrier; 이하 BBB) 이상과 같은 미세혈관병리와 밀접한 관련이 있음을 밝히고 있다. BBB 투과도 변화는 아밀로이드 및 타우 단백질 축적뿐 아니라 신경염증과 신경 퇴행성변화를 일으킴으로써 결국 임상 치매를 야기한다. 최근에는 알츠하이머 및 관련 질환의 BBB 이상을 보기 위한 MR 영상의 이용이 증가하고 있다. 이 종설에서는 알츠하이머병에서 BBB와 관련된 병리를 소개하고, BBB 투과도 변화에 대한 MR 영상 연구들을 소개할 것이다. 또한 BBB 투과도 측정을 위한 MR 방법론 개요와 문제점들을 제시할 것이다.
암모니아는 양식 생산성을 제한하는 주요 인자로서 암모니아 배설의 정량화는 양식시스템 내 수질 관리를 위해 중요하다. 어류의 암모니아 배설은 체중과 사료내 단백질 함량에 영향을 받는 것으로 알려져 있으며, 본 실험에서는 나일틸라피아의 암모니아 배설에 미치는 체중과 사료 내 단백질 함량에 대한 영향을 조사하였다. 세가지 크기의 나일틸라피아, 초기 평균 무게가 4.8 g, 42.7 g, 그리고 176.8 g를 대상으로 두가지 단백질 함량(30.5%와 35.5%)의 사료를 각각 어체중의 6%, 3%,그리고 1.5%공급하였다. 각 실험어는 17.1 L수조에 3반복 수용하여 실험을 수행하였다. 사료 공급 후 최대 총암모니아성 질소(total ammonia nitrogen, TAN) 배설률은 $4{\sim}8$ 시간 사이에 나타났으며, 24시간 이내로 사료 공급 이전 농도로 회복되었다. TAN 배설률$(mg\;kg^{-1}\;h^{-1})$은 어류 무게가 증가할수록 감소하였으며, 사료 내 단백질 함량이 증가할수록 증가하였다(P<0.05). 단백질 함량이 다른 두 가지 사료를 공급했을 때 나일틸라피아의 어체중(X, 습중량)에 따른 일간 TAU 배설식$(Y\;mg\;kg^{-1}\;d^{-1})$은 다음과 같다. 저단백질(30.5%)실험구$(Y\;mg\;kg^{-1}\;d^{-1})=955.69-147.12\;lnX\;(r^2=0.95)$, 고단백질(35.5%) 실험구$(Y\;mg\;kg^{-1}\;d^{-1})=1362.41-209.79\;lnX\;(r^2=0.99)$. 섭취된 질소에 대한 TAN 배설 비율은 저단백질(30.5%) 및 고단백질(35.5%)실험 구에서 각각 $28.5{\sim}37.1%$와 $37.4{\sim}38.5%$으로 나타났으며, 이에 따른 총 질소 손실은 각각 $0.22{\sim}0.68g\;kg^{-1}\;d^{-1}$과 $0.26{\sim}0.91g\;kg^{-1}\;d^{-1}$으로 고단백질 실험구와 어체중이 감소할수록 높게 나타났다. 이와 같은 결과들은 순환여과식 나일틸라피아 양식장 내 수질 및 사육관리를 위한 중요한 자료가 될 것이다.
알츠하이머병은 신경퇴행질환으로 뇌조직에서 발생하는 아밀로이드 베타(amyloid-β, Aβ) 펩타이드의 축적과 응집, 타우 단백질의 초인산화, 고농도의 특정 금속이온 축적에 의해 발병하는 것으로 알려져 있다. 현재까지 효과적인 치료제가 개발되지 못하였기 때문에, 알츠하이머병을 초기에 정확하게 진단하는 기술은 매우 중요하다. 알츠하이머병의 진단을 위해 개발된 다양한 기법 중 형광 프로브를 이용한 알츠하이머병의 바이오마커 영상화는 많은 연구자들의 관심을 받고 있다. 본 리뷰 논문에서는 최근 개발된 알츠하이머병 진단용 형광 프로브의 구조와, 체내 뇌 영상화에의 적용을 소개하고자 한다. 본 논문은 향후 새로운 프로브를 개발하고자 하는 연구자들에게 많은 도움이 될 것으로 기대된다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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