• 생명과학회지
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• 제17권4호
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• pp.593-598
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• 2007

Amino acids of histone tail are covalently modified in eukaryotic cells. Lysine residues in histone H3 and H4 are methylated at three levels; mono-, di- or trimethylation. Methylation in histones is related with transcription of the genes in distinct pattern depending on lysine residues and methylated levels. Relation between transcription and methylation has been relatively well understood at three lysines H3K4, H3K9 and H3K36. H3K4 is methylated in active or potentially active chromatin and its methylation associates with active transcription. H3K9 is generally methylated in heterochromatin or repressed gene, but trimethylation of this lysine occur in actively transcribed genes also. Methylation at H3K36 generally correlates with active chromatin/transcription, but the correlation of its dimethylation with transcription is controversial. All together methylation patterns of individual lysine residues in histone relate with activation or repression of transcription and may provide distinctive roles in transcriptional regulation of the eukaryotic genes.

• 생명과학회지
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• 제30권8호
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• pp.713-721
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• 2020

Adipogenesis의 연구는 인간의 지방생물학의 기초적인 분자기전을 이해하고, 비만, 당뇨 및 대사성 증후군의 발병기전을 밝히는데 필요하다. Adipogenesis의 많은 연구가 adipocytes 특이적인 핵심 전사인자인 PPARγ와 C/EBPα를 중심으로 하는 유전자 발현조절 및 세포 내 신호전달에 초점이 맞추어 활발하게 연구가 진행되었다. 그러나, 에피지놈 변형효소나 히스톤 돌연변이에 의한 에피지놈 관점에서 adipogenesis 연구는 미흡한 실정이다. 포유동물에서 히스톤 methylation은 유전자 발현에 대한 주요 후성유전적(epigenome) 변형 중 하나이며, 특히 히스톤 H3 lysine methylation은 다양한 조직 및 기관 발생과정과 세포 분화에 매우 중요한 히스톤 변형이다. 세포 특이적 enhancer는 adipogenesis에서 active enhancer 표지자인 H3K27ac와 함께 H3K4me1로 변형된다. MLL4는 Pparg 및 Cebpa 유전자 ehancers에서 중요한 adipogenic H3K4 mono-methyltransferase이다. 따라서 MLL4는 adipogenesis에 중요한 에피지놈 변형효소라고 할 수 있다. 유전자 발현 억제를 유발하는 대표적인 히스톤 변형인 H3K27me3은 Polycomb repressive complex 2의 효소활성 subunit인 Ezh2에 의해 매개된다. Wnt 유전자에서 Ezh2에 의한 H3K27me3 히스톤 methylation 변형은 adipogenesis를 증가시키는데, 이는 WNT 신호 전달이 adipogenesis의 억제 조절자로 알려져 있기 때문이다. 본 논문은 유전자 발현을 근본적으로 조절하는 히스톤 H3 methylation에 의한 후성 유전학적인 조절이 어떻게 adipogenesis를 조절하는지에 대해 요약한다.

• BMB Reports
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• 제42권4호
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• pp.227-231
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• 2009

The eukaryotic genome forms a chromatin structure that contains repeating nucleosome structures. Nucleosome packaging is regulated by chromatin remodeling factors such as histone chaperones. The Saccharomyces cerevisiae H3/H4 histone chaperones, CAF-1 and Asf1, regulate DNA replication and chromatin assembly. CAF-1 function is largely restricted to non-transcriptional processes in heterochromatin, whereas Asf1 regulates transcription together with another H3/H4 chaperone, HIR. This study examined the role of the yeast H3/H4 histone chaperones, Asf1, HIR, and CAF-1 in chromatin dynamics during transcription. Unexpectedly, CAF-1 was recruited to the actively transcribed region in a similar way to HIR and Asf1. In addition, the three histone chaperones genetically interacted with Set2-dependent H3 K36 methylation. Similar to histone chaperones, Set2 was required for tolerance to excess histone H3 but not to excess H2A, suggesting that CAF-1, Asf1, HIR, and Set2 function in a related pathway and target chromatin during transcription.

• BMB Reports
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• 제50권11호
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• pp.537-538
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• 2017

Hypoxia affects various physiological and pathophyological processes. Hypoxia changes the expression of hypoxia-responsive genes through two main pathways. First, hypoxia activates transcription factors (TF) such as Hypoxia-inducible Factor (HIF). Second, hypoxia decreases the activity of Jumonji C domain-containing histone demethylases (JMJDs) that require $O_2$ and ${\alpha}$-Ketoglutarate (${\alpha}$-KG) as substrates. The JMJDs affect gene expression through their regulation of active or repressive histone methylations. Profiling of H3K4me3, H3K9me3, and H3K27me3 under both normoxia and hypoxia identified 75 TFs whose binding motifs were significantly enriched in the methylated regions of the genes. TFs showing similar binding strengths to their target genes might be under the 'metabolic control' which changes histone methylation and gene expression by instant changing catalytic activities of resident histone demethylases.

• 미생물학회지
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• 제52권4호
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• pp.487-494
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• 2016

출아 효모에서의 Paf1 복합체는 총5개의 단백질로 구성되어있고, 구성성분들은 출아효모, 초파리, 식물들, 그리고 인간에 이르기까지 구조적으로, 기능적으로 잘 보존되어 있다. RNA 중합효소 II와 결합한 상태로 전사 개시부위부터 종결부위까지 함께 이동하며, 여러 전사인자들의 유입을 위한 매개체로 작용하여, 유전자 발현 조절의 핵심적인 역할을 수행한다. Paf1 복합체는 H2BK123 monoubiquitination에 기여하고, histone crosstalk에 의해 간접적으로 H3K4의 di-, tri-methylation에 기여하는 것이 알려져 있다. 하지지만, Paf1 복합체 구성요소들의 개별적인 기능에 대해서는 연구가 되어있지 않다. 이 연구에서는, Paf1 복합체 구성요소들의 단일 결핍 돌연변이 균주를 만든 후, 이들의 H2BK123 monoubiquitination 및 H3K4 mono-, di-, tri-methylation에 미치는 영향을 관찰했다. 놀랍게도, ${\Delta}paf1$, ${\Delta}rtf1$, ${\Delta}ctr9$ 돌연변이 균주에서는 H2Bub에 영향을 받는 H3K4me2와 H3K4me3뿐 아니라, H2B monoubiquitination에 영향을 받지 않는 H3K4 monomethylation의 심각한 감소를 관찰했다. 그러나, methyl기 전달 효소인 Set1의 발현 정도는 이 돌연변이 균주들에서 변하지 않았다. 이러한 결과로부터, Paf1 복합체가 Set1의 활성이나 Set1 복합체의 안정성을 직접 조절함으로써 H3K4 methylation을 조절할 수 있음을 제시한다.

• 한국발생생물학회지:발생과생식
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• 제15권4호
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• pp.273-279
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• 2011

후성유전학적 조절은 DNA 서열상의 변화 없이도 유전자의 기능을 변화시킬 수 있는 현상을 뜻한다. 염색체의 후성유전학적 상태는 히스톤 변형, DNA 변형 그리고 RNAi에 의한 유전자 침묵 등에 의해 조절된다. 본 총설에서는 배아줄기세포에서의 후성 유전학적 조절에 영향을 주는 요인으로서 히스톤(histone)의 메틸화에 초점을 맞추었다. 배아줄기세포에서 발현되는 유전자의 조절에는 두 가지 단백질 복합체가 관여한다. Polycomb repressive complex 2(PRC2)는 EED, EZH2, SUZ1를 주요인자로 포함하며, H3K27의 trimethylation(H3K27me3)을 증가시킴으로써 유전자의 발현을 억제한다. 이와는 대조적으로 Trithorax group(TrxG) 복합체는 주요인자로 MLL family를 포함하며, H3K4의 trimethylation(H3K4me3) 시킴으로써 유전자의 발현을 활성화한다. PRC2 및 TrxG는 다양한 보조 단백질을 포함한다. 배아줄기세포에서 후성유전학적 조절의 두드러진 특징은 H3K27me3과 H3K4me3이 동시에 나타나는 이가 상태(bivalent state)이다. PRC2와 TrxG 복합체 그리고 H3K4나 K3K27의 메틸화에 특이적으로 작용하는 탈메틸효소(demethylase)가 한데 어우러져 배아줄기세포에서 만능성 관련 유전자와 발달 관련 유전자의 발현을 조절함으로써 줄기세포의 유지 및 분화에 기여한다. 따라서 후성유전학적 조절인자들에 대한 보다 자세한 연구는 배아줄기세포를 보다 잘 이해하고 활용하는데 도움을 줄 것이다.

• 미생물학회지
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• 제53권4호
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• pp.286-291
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• 2017

진핵 세포에서 히스톤의 변형은 크로마틴 구조를 조절하는 데에 있어서 중요한 메커니즘이다. Set1 복합체에 의한 히스톤 H3의 네 번째 라이신 잔기(H3K4)에 발생하는 메틸화는 다양하게 잘 알려져 있는 히스톤 변형 중 하나이다. Set1 complex는 H2B의 유비퀴틴화에 의존적으로 발생하는 H3K4 메틸화에 중요하다고 알려진 Swd2를 포함하여 7개의 소단위 단백질을 가지고 있다. Swd2는 Set1의 RNA recognition motif (RRM) 도메인 근처에 결합하여 Set1의 활성을 조절하고, 또 RNA의 3' 말단 형성에 관여하는 CPF (Cleavage and Polyadenylation Factors) 복합체의 구성성분이라고 보고되었다. 최근 보고들에 따르면, 이런 Swd2의 이중적인 기능이 서로 독립적으로 작용하며, Swd2 결실돌연변이 균주가 살지 못하는 이유가 CPF 복합체의 구성성분으로써의 기능 때문이라고 알려져 있다. 본 연구에서 우리는 Swd2가 Set1의 RRM 도메인에 결합하여 Set1의 활성을 조절할 수 있을 뿐만 아니라, Set1의 안정성에도 영향을 줄 수 있음을 발견하였다. 또 우리는 Swd2가 결합할 수 없는 truncated-Set1을 가지고 있는 ${\Delta}swd2$ 돌연변이가 사멸하지 않고 정상적으로 자라는 것을 관찰하였다. 이런 결과들은 Saccharomyces cerevisiae에서 H3K4 메틸화와 RNA 3' 말단 형성과정에서의 Swd2의 이중적인 기능이 서로 독립적인 것이 아님을 제안하다.

• Animal cells and systems
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• 제16권4호
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• pp.289-294
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• 2012

Histone methylation has diverse functions including transcriptional regulation via its lysine or arginine residue methylation. Studies indicate that deregulation of histone methylation is linked to human cancers including leukemia. Histone H3K27 methyltrnasferase response element II binding protein (RE-IIBP), as a transcriptional repressor to target gene IL-5, interacts with HDAC and is over-expressed in leukemia patient samples. In this study, we have identified that hematopoiesis-related genes GATA1 and HOXA9 are down-regulated by RE-IIBP in K562 and 293T cells. Transient reporter analysis revealed that GATA1 transcription was repressed by RE-IIBP. On the other hand, HOXA9 and PBX-related homeobox gene MEIS1 was up-regulated by RE-IIBP. These results suggest that RE-IIBP might have a role in hematopoiesis or leukemogenesis by regulating the transcription of target genes, possibly via its H3K27 methyltransferase activity.

• Molecules and Cells
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• 제38권6호
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• pp.580-586
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• 2015

While increasing evidence indicates the important function of histone methylation during development, how this process influences cardiac development in vertebrates has not been explored. Here, we elucidate the functions of two histone H3 lysine 4 (H3K4) methylation enzymes, SMYD3 and SETD7, during zebrafish heart morphogenesis using gene expression profiling by whole mount in situ hybridization and antisense morpholino oligonucleotide (MO)-based gene knockdown. We find both smyd3 and setd7 are highly expressed within developing zebrafish heart and knock-down of these genes led to severe defects in cardiac morphogenesis without altering the expressions pattern of heart markers, including cmlc2, vmhc, and amhc. Furthermore, double knock-down by coinjection of smyd3 and setd7 MOs caused the synergistic defects in heart development. As similar to knock-down effect, overexpression of these genes also caused the heart morphogenesis defect in zebrafish. These results indicate that histone modifying enzymes, SMYD3 and SETD7, appear to function synergistically during heart development and their proper functioning is essential for normal heart morphogenesis during development.

• Journal of Applied Biological Chemistry
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• 제62권2호
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• pp.157-165
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• 2019

Di- and tri-methylation of lysine 4 on histone H3 (H3K4me2 and H3K4me3, respectively) are epigenetic markers of active genes. Complex associated with Set1 (COMPASS) mediates these H3K4 methylations. The involvement of COMPASS activity in secondary metabolite (SM) biosynthesis was first demonstrated with an Aspergillus nidulans cclA knockout mutant. The cclA knockout induced the transcription of two cryptic SM biosynthetic gene clusters, leading to the production of the cognate SM. Monascus spp. are filamentous fungi that have been used for food fermentation in eastern Asia, and the pigment Monascus azaphione (MAz) is their main SM. Monascus highly produces MAz, implying that the cognate biosynthetic genes are highly active in transcription. In the present study, we examined how COMPASS activity modulates MAz biosynthesis by inactivating Monascus purpureus cclA (Mp-cclA) and swd1 (Mp-swd1). For both ${\Delta}Mp-cclA$ and ${\Delta}Mp-swd1$, a reduction in MAz production, accompanied by an abated cell growth, was observed. Suppression of MAz production was more effective in an agar culture than in the submerged liquid culture. The fidelity of the ${\Delta}Mp-swd1$ phenotypes was verified by restoring the WT-like phenotypes in a reversion recombinant mutant, namely, trpCp: Mp-swd1, that was generated from the ${\Delta}Mp-swd1$ mutant. Real-time quantitative Polymerase chain reaction analysis indicated that the transcription of MAz biosynthetic genes was repressed in the ${\Delta}Mp-swd1$ mutant. This study demonstrated that MAz biosynthesis is under the control of COMPASS activity and that the extent of this regulation is dependent on growth conditions.