• 제목/요약/키워드: cephalosporin

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돼지에서 두 가지 Cefquinome 2.5% 제제의 생물학적 동등성 평가 (Bioequivalence Evaluation of Two Cefquinome 2.5% Injectable Products in Piglets)

  • 송인배;김태원;이홍기;김명석;황윤환;박병권;임종환;윤효인
    • 한국임상수의학회지
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    • 제29권3호
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    • pp.233-236
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    • 2012
  • Cefquinome은 제4세대 cephalosporin으로 동물전용의약품으로 개발되었으며, ${\beta}$-lactamases에 대해서 매우 안정하고, 그람 음성 세균 및 양성 세균에 대한 광범위한 살균력을 가지고 있다. 본 연구는 현재 시판중인 cefquinome 주사제를 이유 자돈에 2 mg/kg 용량으로 근육 주사한 후 약물동태학적 특성을 파악하여 두 제제의 생물학적 동등성을 평가하였다. Cefquinome의 혈중 농도는 액체크로마토그래프/질량분석기를 이용하여 분석하였으며, 생물학적 동등성을 판정하기 위한 약물동태학적 인자로는 혈중 최고 농도 ($C_{max}$)와 혈장 농도 곡선하 면적 ($AUC_{0{\rightarrow}{\infty}}$)을 사용하였다. 시험약과 대조약의 혈중 최고 농도는 $4.34{\pm}0.58{\mu}g/mL$$4.22{\pm}0.47{\mu}g/mL$로 각각 나타났으며, 혈장 농도 곡선 하 면적은 $10.43{\pm}1.96{\mu}g{\cdot}h/mL$$10.25{\pm}2.98{\mu}g{\cdot}h/mL$로 관찰되었다. 로그변환한 약물동태학적 인자의 평균비율의 90% 신뢰 구간은 $C_{max}$의 경우 0.941-1.115이었고, $AUC_{0{\rightarrow}{\infty}}$의 경우 0.927-1.172로서 생물학적 동등성 기준인 0.8-1.25를 모두 만족시켰다. 이상의 결과로 시판중인 두 cefquinome 제제는 생물학적으로 동등하다고 판단된다.

소아 복막 투석 환자에서 발생한 복막염: 단일기관에서 10년간의 경험 (Peritonitis in Children Undergoing Peritoneal Dialysis: 10 Years' Experience in a Single Center)

  • 이세은;한경희;정윤혜;이현경;강희경;정해일;하일수
    • Childhood Kidney Diseases
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    • 제14권2호
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    • pp.174-183
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    • 2010
  • 목 적 : 복막염의 원인균과 항생제 감수성은 지역이나 병원에 따라 다양하다. 따라서 이에 대한 자료가 치료 지침의 수립에 반드시 필요하다. 본 연구는 최근 10년동안 복막 투석을 받은 소아 환자들에서 발생한 복막염의 발생 빈도와 원인균의 특성의 변화를 알아보기 위해 수행되었다. 방 법 : 2000년부터 2010년까지 서울대학교 어린이병원에서 복막 투석을 받은 110명의 소아 환자들을 대상으로 하여 의무기록을 후향적으로 분석하였다. 결 과 : 복막 투석을 받은 환자 110명 중 57명에서 140례의 복막염이 발생하였다. 복막염의 발생 빈도는 0.43회/환자 년이었고, 2003년 이후로는 비슷한 빈도로 발생하고 있다. 60%의 환자가 복막 투석 시작 후 첫 1년 이내에 복막염이 발생하였고, 1세 미만에 복막 투석을 시작한 환아 7명은 모두 복막염을 경험하였다. 원인균으로 그람 양성균, 그람 음성균, 진균이 각각 58%, 38%, 4.1% 였고, 배양 음성률은 13.6% 였다. 그람 양성균 중에는 Staphylococcus, 그람 음성균 중에는Pseudomonas와Acinetobacter가 가장 많이 동정되었다. 그람 양성균중 56%가에는 1세대 cephalosporin에 감수성을 보였고, 그람 음성균 중 91%가 ceftazidime에 감수성을 보였다. 결 론 : 앞으로 복막염의 빈도를 더욱 감소시키기 위한 새로운 돌파구가 필요하다. 영아에서 복막염이 더 잘 발생하였지만, methicillin에 대한 저항성은 2세 미만에서 유의하게 높지 않았다. 전국적인 공동연구를 통해 우리나라 실정에 맞는 경험적 항생제 사용 지침을 정하는 것이 필요하다고 생각된다.

소아 원외 요로감염 환아에서 분리된 E. coli에 대한 cefixime을 포함한 경구 항생제의 감수성 연구 (Susceptibility tests of oral antibiotics including cefixime against Escherichia coli, isolated from pediatric patients with community acquired urinary tract infections)

  • 이수영;이정현;김종현;허재균;김선미;마상혁;강진한
    • Clinical and Experimental Pediatrics
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    • 제49권7호
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    • pp.777-783
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    • 2006
  • 목 적 : 최근 소아 요로감염의 가장 흔한 원인균인 E. coli에 대한 항생제 내성 문제가 점차 대두되고 있다. 본 연구에서는 소아 원외 요로감염 환아에서 분리된 E. coli에 대한 cefixime을 포함하여 흔히 사용되고 있는 경구용 항생제의 시험관 내 감수성 연구를 시행하여 적합한 치료 항생제 선택의 기초 자료를 얻고자 하였다. 방 법 : 2004년 10월부터 2005년 9월까지 연구 참여 병원 소아과 외래에서 요로감염으로 진단된 206명 환아의 요 배양검사에서 동정된 211개 균주 중 188개 E. coli를 대상으로 경구용 항생제(ampicillin, amoxillin, ampicillin-sulbactam, cefaclor, TMP-SMX, cefixime)에 대한 시험관 내 감수성 검사를 실시하였다. 결 과 : 분리된 E. coli 균주에 대한 항생제별 감수성 결과에서 내성률은 각각 ampicillin 81.4%, amoxicillin 85.6%, ampicillin-Sulbactam 77.2%, cefaclor 93.6%, TMP-SMX 50.5%, cefixime 13.3%이었다. ESBL 생성 E. coli는 7.0%이었다. 결 론 : Aminopenicillins계, cefaclor, sulfa약제들은 E. coli에 대한 내성률이 매우 높아 소아 요로감염의 일차 선택 항생제로 유용하지 못한 것으로 추정할 수 있었다. 그러나 cefixime과 같은 3세대 cephalosporin은 일차 치료 실패할 경우 이차 선택항생제로 유용할 수 있으며, 일차 선택 항생제로도 사용될 수 있을 것으로 추정되었다. E. coli의 항생제 내성 양상에 대한 광범위한 연구와 지속적 감시를 통하여 소아 원외 요로감염 치료에서 1차적으로 선택될 수 있는 경구용 항생제에 대한 지침 자료가 요구된다.

소아에서 비장티푸스성 살모넬라 위장관염의 임상양상과 항생제 내성률에 대한 연구 (Non-typhoidal Salmonella Gastroenteritis in Childhood: Clinical Features and Antibiotics Resistance)

  • 나소영;김병찬;양혜란;정수진;이경훈;고재성;이환종;김의종;서정기
    • Pediatric Gastroenterology, Hepatology & Nutrition
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    • 제5권2호
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    • pp.150-157
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    • 2002
  • 목 적: 비장티푸스성 살모넬라균은 세균성 위장관염 및 장열 등을 일으키는 중요한 원인균으로 전 세계적으로 발생률이 증가할 뿐 아니라 항생제에 대한 다제내성률도 증가하는 추세이다. 그러나 이에 대한 소아에서의 연구 보고는 많지 않아 저자들은 비장티푸스성 살모넬라 위장관염의 임상양상과 항생제 내성률 등에 대하여 알아보고자 하였다. 방 법: 2000년 1월부터 2002년 6월까지 서울대학교 어린이병원에 내원하여 비장티푸스성 살모넬라 위장관염으로 진단받은 환아를 대상으로 임상양상, 항생제 내성률 및 변역 상태에 따른 내성률과 다제내성률 등을 조사하였다. 결 과: 대변 검사상 비장티푸스성 살모넬라균이 분리된 99례 중, 남아가 66례 여아가 33례였다. 2세 이상 3세 미만이 23례로 가장 많았으며 5세 미만에서 발생한 경우가 전체의 71%에 해당하였고 평균 연령은 4.0세였다. 25례는 항암 화학요법이나 스테로이드 및 면역 억제제 치료 등으로 면역 기능이 저하된 환자였다. 혈청군 중 D군이 65례로 가장 많았고 B군이 16례, C군과 E군이 각각 8례였다. 3례에서 균혈증이 동반되었다. 항생제에 대한 내성률을 보면 ampicillin에 31%, chloramphenicol에 12%, TMP-SMX에 20%, cefotaxime에 11%, cefixime에 8%의 내성률을 보였으며 ciprofloxacin은 모든균주에서 감수성을 보였다. Cefotaxime과 cefixime에 대한 내성률은 변역가능이 저하된 환아군에서 각각 24%, 14.3%로 정상군에서의 6.8%, 5.6%보다 유의하게 높았다 (p<0.05). 연령별(5세 미만 vs 5세 이상), 혈청군별(D군 vs 비D군) 내성률의 차이는 없었다. 한편 3가지 이상의 항생제에 내성을 보이는 다제내성균은 11례에서 동정되었고, 변역가능이 저하된 환아군에서의 동정률이 24%로 정상군에서의 동정률인 6.8%보다 유의하게 높았다(p<0.05). 결 론: 비장티푸스성 살모넬라 위장관염인 소아환자에서 항생제 치료를 해야 하는 경우에, 소아에서 안정성이 확립되지 않은 quinolone을 제외한다면 3세대 cephalosporin을 1차 선택제로 고려할 수 있다. 그러나 본 연구에서처럼 변역 가능이 저하된 환자에서는 cefotaxime과 cefixime에 대한 내성률과 다제내성률이 유의하게 높으므로 적절한 항생제 선택에 주의해야 할 것이며 향후 이에 대한 연구가 더 필요하리라 생각된다.

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소아 요로감염에서 Escherichia coli의 빈도와 항생제 감수성에 대한 연구 (Incidence of Escherichia coli and Its Susceptibility to Antimicrobials in Childhood Urinary Tract Infection)

  • 지혜미;곽재혁;이준호;박혜원
    • Childhood Kidney Diseases
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    • 제10권1호
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    • pp.18-26
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    • 2006
  • 목적 : 요로감염은 조기 진단 및 치료를 적절히 하지 않으면 비가역적 신손상, 패혈증 등을 유발하므로 원인 균주를 알기 전에 경험적 항생제 요법을 시행하는 것이 중요하다. 따라서 경험적 항생제의 적절한 선택을 위하여 원인 균주의 분포와 임상특징을 알아보고, 원인 균주의 대부분을 차지하는 E. coli의 항생제 감수성 정도에 대해 알아보고자 하였다. 방법 : 2004년 2월부터 2005년 2월까지 발열을 주소로 분당차병원 응급실과 소아과 외래를 방문하여 요로감염으로 진단된 환아 103명을 대상으로 요 배양검사 결과, 성별, 연령, DMSA 신스캔상 결손 유무, 방광 요관 역류 유무, 6개월이내 재발 여부 등을 후향적으로 조사하고 원인 균주 중 가장 흔한 균인 E. coli에 대해 항생제 감수성 정도를 분석하였다. 결과 : 103명의 환아 중 92명(89.3%)이 E.coil에 의한 요로감염이었으며 ESBL 생성 E.coli는 3명(3.3%)에서 동정되었다. E. coli의 항생제 감수성 조사 결과 AMP, AMS, SXT는 각각 27.2%, 34.8%, 65.2%로 낮은 감수성을 보였으며 cephalosporin계 항생제는 1세대 cephalosporin인 cefazoline이 91.3%, 2세대인 cefoxitin이 100%, 3세대인 ceftriaxone 97.8%를 보여 대부분 매우 높은 감수성을 나타내었다. 또한 AMP와 SXT의 경우 연령이 1세 이상일 경우 1세 미만인 경우에 비해 내성의 위험이 증가하였다. 결론 : 1세 이상의 환아에서는 소아과 외래에서 흔히 사용하는 AMP, SXT에 대한 내성발생의 위험이 증가하므로 3세대 cephalosporin계 항생제를 초기 경험적 치료에 사용하는 것이 권장되나, ESBL 생성 E. coli에 대한 지속적인 조사와 발생 위험 요인에 대한 연구가 더욱 필요하다.

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소아암 환자에서 발생한 막창자염(typhlitis)의 치료성적 (Outcome of typhlitis in children with cancer)

  • 이재민;최광해;하정옥
    • Clinical and Experimental Pediatrics
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    • 제51권2호
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    • pp.156-161
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    • 2008
  • 목 적 : 막창자염은 면역기능이 저하되고 호중구가 감소된 소아암 환자에서 호발하는 괴사성 장염으로 사망률이 매우 높은 것으로 알려져 있다. 저자들은 항암치료 중 발생한 막창자염에 대하여 적극적인 내과적 치료와 항생제 치료를 시행하여 그 치료성적을 분석하고자 본 연구를 시행하였다. 방 법 : 2002년 8월부터 2007년 7월까지 영남대학교병원 소아과에 입원하여 항암화학요법을 받은 소아암 환자 207명 중 막창자염으로 진단받은 12명을 대상으로 의무기록을 분석하였다. 진단은 임상증상과 신체검진소견, 복부단순촬영검사, 복부초음파검사와 복부전산화단층촬영으로 하였다. 항암화학요법 시행 후 증상 발생일, 백혈구수, 절대호중구수, 치료항생제의 종류 및 치료기간과 치료결과를 분석하였다. 결 과 : 막창자염으로 임상적 진단을 받은 환자는 12명(5.7%)이었으며, 임상증상은 복부통증 및 압통 12명(100%), 발열 12명(100%), 설사 9명(75%), 구토 5명(41%), 반발압통 3명(25%) 등이었다. 항암화학요법 종료일로부터 증상 발생일까지의 기간의 중앙값은 12일(범위 3-18일)이었다. 백혈구수의 중앙값은 340 / L$(30-1,270/{\mu}L)$이었으며, 절대호중구수의 중앙값은 $116/{\mu}L(0-648/{\mu}L$)이었다. 치료는 항생제 요법과 충분한 수분 공급 및 장의 휴식 등 보존적 요법을 시행하였으며 환자 12명 모두 증상이 호전되었고, 수술적 치료를 받은 경우는 없었다. 항생제 조합의 선택에 따른 항생제 사용기간의 통계적인 차이는 없었다(P=0.74). 결 론 : 항암화학요법을 받는 소아암 환자에서 발열, 우하복부 압통, 호중구감소증이 있을 때는 막창자염을 의심하여야 하며, 조기진단 및 적극적인 내과적 치료와 항생제 요법을 시행하여 좋은 결과를 얻을 수 있다고 생각된다.

구강악안면 영역의 치성 감염 환자에 대한 세균학적 연구 (A STUDY OF MICROORGANISMS IN ORAL & MAXILLOFACIAL INFECTED PATIENTS)

  • 김일규;윤승환;오성섭;최진호;오남식;김의성;이성호;배수환;강문수
    • Maxillofacial Plastic and Reconstructive Surgery
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    • 제22권4호
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    • pp.420-429
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    • 2000
  • Oral & maxillofacial infections are most commonly odontogenic in origin. Although such infections are usually self-limiting, they may occasionally spread deeply into fascial spaces or planes far from the initial site of involvement. If early diagnosis and appropriate therapy is delayed, complications such as mediastinal extension, retropharyngeal spread and airway obstruction could happen to the patients. For the study of the microbiology, we have retrospectively analysed the oral & maxillofacial infected patients in the Dept. of Oral & Maxillofacial Surgery. In-Ha University Hospital from 1997 September to 2000 April. The results were as follows 1. The male patients were more common than female, with male 61.9% and female 38.1%. 2. Dental originated infections were most common cause with the incidence of 62%. 3. Most common fascial space involved was buccal space 42cases(37.2%) followed by submandibular space 13cases(11.5%), infraorbital space 13cases(11.5%), masseteric space 11cases(9.7%), periapical abscess 11cases(9.7%). 4. The causative organisms isolated from the pus culture were Gram Positive Bacterial species, which were 46cases(31.9%) of Streptococcus viridans, 16cases(8.6%) of ${\alpha}$ and ${\beta}-hemolytic$ streptococcus, 4cases(3.1%) of Strep.-group D non enterococci, 7cases(5.1%) of Staphylococcus Coa. neg., 5cases(3.9%) of Staphylococcus aureus, 3cases(2.3%) of Enterococcus faecalis, 1case(0.8%) of Bacillus species, 1case(0.8%) of Peptostreptococcus, 1case(0.8%) of Clostridium and Gram negative bacterial species, which were 4cases(3.1%) of Acinetobacter baumannii, 2cases(1.6%) of Pseudomonas aeruginosa, 2cases(1.6%) of Burkholderia cepacia, 1case(0.8%) of Neisseria species, 1case(0.8%) of Klebsiella pneumoniae, 1case(0.8%) of Klebsiella oxytoca, 1case(0.8%) of Escherichia coli. 5. In drug sensitivity test, high resistant tendency was found in Penicillin system(Penicillin G 83.3%, Ampicillin 60%) and Aminoglycosides (Gentamycin 50%, Tobramycin 45.5%), but tertiary Cephalosporin system(Cefoperazone 9.1%, Ceftazidime 18.2%), and glycopeptides system (Teicoplanin 0%, Vancomycin 0%) showed lower resistancy.

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대학병원의 Formulary로 선정되어 사용 중인 원내 퀴놀론 주사제의 약물사용에 대한 평가 (Evaluation of Inpatient Use for IV Quinolones in an University Hospital Formulary)

  • 김훈희;이옥상;정선회;임성실
    • 한국임상약학회지
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    • 제22권1호
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    • pp.55-64
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    • 2012
  • The quinolones are broad-spectrum antibiotics and enhanced antimicrobial activity has extended the use of the quinolones beyond the traditional indications for quinolone antibiotics in the treatment of urinary tract infections. The quinolones are effective in a wider variety of infectious diseases, including skin and respiratory infections. Because of their excellent safety and tolerability, they have become popular alternatives to penicillin and cephalosporin derivatives in the treatment of various infections. A retrospective study was performed to evaluate efficacy and safety of IV quinolones for inpatient use. Total 117 patients who administerd quinolones for longer than 3 continuous days at community hospital from October 1st, 2008 to December 31st, 2008 were reviewed. The criterias for drug evaluation were included the validation of indication, outcome, dosage and side effects. In the results, ciprofloxacin 13 (total 93), levofloxacin 3 (total 59) and moxifloxacin 2 (total 19) cases were not met the criterias based on the culture results. Major indications were pneumonia (ciprofloxacin 16.3%, levofloxacin 67.8%, moxifloxacin 84.2%), urinary tract infection (ciprofloxacin 44.1%), skin infection (ciprofloxacin 7.5%, levofloxacin 20.3%, moxifloxacin 10.5%), intra-abdominal infection (ciprofloxacin 10.8%, moxifloxacin 5.3%), etc.. In the results of quinolone monotherapy, the frequencies were each ciprofloxacin 74.2%, levofloxacin 50.8% and moxifloxacin 47.4%. In the results of dosage validation, the validities were each ciprofloxacin 54.8%, levofloxacin 94.9% and moxifloxacin 100.0%. In the results of duration validation, the validities were each ciprofloxacin 59.1%, levofloxacin 78.0% and moxifloxacin 89.5%. Adverse drug reactions were reported for total 49 cases and those were gastrointestinal tract effects including nausea, vomiting, diarrhea and central nervous system effects including headache, dizziness. In summary, the quinolones appropriately used for hospitalized patients based on this study. A focused approach emphasizing "correct use of quinolones" may reduce development of antimicrobial resistance and maximize class efficacy. Consequently, correct use of antibiotics will contribute to decrease medical expenses for person and community.

대학병원에서의 Teicoplanin의 사용 현황 조사 및 실태 평가 (The Evaluation of Teicoplanin Usage in a University Hospital)

  • 김은아;오정미
    • 한국임상약학회지
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    • 제11권1호
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    • pp.19-29
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    • 2001
  • Teicoplanin, a glycopeptide antibiotic, has potential for use as an alternative to vancomycin in the treatment of gram-positive bacterial infections. However, unlike vancomycin, there is a lack of study on teicoplanin's efficacy and safety and the guideline for its use is not available, yet. The objective of this study was to investigate and evaluate the pattern of teicoplanin usage in a university hospital. A retrospective study was performed on 72 adult patients, who took teicoplanin for 3 continuous days at D. University hospital from 1 January 1999 to 30 June 2000. The microorganisms treated with teicoplanin were methicillin-resistant Staphylocorcus aureus $(69\%)$, coagulase-negative Staphylococci $(12\%)$, Enterococcus $(4\%)$, vancomycin-resistant Enterococci $(2\%)$, Streptococci $(2\%)$, and Bacillus $(1\%)$. The types of infection treated with teicoplanin were surgical wound infection $(58\%)$, lower respiratory infection $(11\%)$, bactremia $(7\%)$, urinary tract infection $(5\%)$, pleural fluid infection $(4\%)$, and peritoneal fluid infection $(2\%)$. The mean duration of teicoplanin usage was 16.5 days and teicoplanin was used with 1.4 other antibiotics, which were aminoglycosides (isepamicin, amikacin, netilmicin, astromicin) or quinolones (ciprofloxacin, tosufloxacin) or the third generation cephalosporin (ceftazidime). Only 24 cases $(28.6\%)$ met with the criteria for the justification of use, and the rest of 60 cases $(71.4\%)$ did not meet the criteria. In 84 cases $(100\%)$, blood culture tests were performed prior to the initial dose of teicoplanin. In 83 cases $(99\%)$, serum creatinine were conducted before the initial doses. In 45 cases $(53.6\%)$, serum creatinine was monitored at least twice weekly. In 55 cases $(65.5\%)$, WBC was tested at least twice weekly. In 84 cases $(100\%)$, body temperature was monitored at least once per nursing shift. In 15 cases out of 56 cases, maximum temperature decreased at least 1 degree within 3 days of teicoplanin use. In 15 case out of 35 cases, WBC values were within the normal range after treatment. In 23 cases $(27.4\%)$, dosage regimen was appropriate. Drug-related adverse effects were reported in 13 cases. Nephrotoxicity (progressively increasing SCr. or sustained SCr increase of $\geq$0.5 mg/dl from baseline) was noted in five cases. Neutropenia (absolute neutrophil count <1,500 $cells/mm^3$) was noted in one case and eosinophilia (total eosinophil count >350 $cells/mm^3$) was noted in seven cases. A more strict control on use of teicoplanin is required, considering that teicoplanin is categorized as one of restricted antibiotics.

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국내 새우젓에서 분리한 Lactobacillus brevis HLJ59의 Angiotensin Converting Enzyme 저해활성 및 생리적 특성 (Physiological Characteristics and Angiotensin Converting Enzyme Inhibitory Activity of Lactobacillus brevis HLJ59 Isolated from Salted Shrimp)

  • 전춘표;김윤회;이중복;조민섭;신기선;최충식;권기석
    • 미생물학회지
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    • 제46권1호
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    • pp.9-14
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    • 2010
  • 본 연구는 우리나라 전통 발효식품인 장류, 김치류 및 젓갈류로부터 angiotensin converting enzyme 저해활성이 우수한 젖산균을 분리하고자 하였다. 젖산균을 분리하기 위한 선택배지로서 bromocresol purple (BCP) 한천배지를 사용하여 1차적으로 젖산균을 분리하였으며, 그 중 angiotensin converting enzyme 저해활성이 우수한 균주를 최종 선발하였다. 분리된 젖산균을 16S rRNA 유전자 염기서열 분석으로 동정한 결과 Lactobacillus brevis ATCC $14869^T$와 99.7%의 유사도를 나타냄에 따라 L. brevis HLJ59로 명명하였다. L. brevis HLJ59는 내산성의 경우 pH가 2.0, 3.0으로 보정된 DeMan Rogosa Sharpe 액체배지에서 접종 후 각각 90분, 30분이 경과하였을 때 배양초기와 비교 시 약 99% 감소하는 결과를 보였으나, 담즙산(Bile extract)의 경우 1% 첨가 시에도 생육에 저해를 받지 않는 것으로 조사되어 L. brevis HLJ59 균주는 담즙산에 대한 내성이 우수한 균주임을 확인하였다. 항생제 내성의 경우 20종의 항생제를 paper disc법으로 조사한 결과 본 균주는 cephalosporin계의 cefoxatin (30 ${\mu}g$), ceftnaxone (30 ${\mu}g$), penicillin계의 penicillin (10 units), quinolones계 cprofloxacin (5 ${\mu}g$), nalidixic acid (30 ${\mu}g$), lincosamid계의 lincomycin (2 ${\mu}g$) 및 기타 chloramphenicol (30 ${\mu}g$)에 대해서는 내성을 가지고 있음을 확인하였다.