• Biomolecules & Therapeutics
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• 제27권2호
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• pp.231-239
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• 2019

Suppressor of Variegation 3-9 Homolog 2 (SUV39H2) methylates the lysine 9 residue of histone H3 and induces heterochromatin formation, resulting in transcriptional repression or silencing of target genes. SUV39H1 and SUV39H2 have a role in embryonic development, and SUV39H1 was shown to suppress cell cycle progression associated with Rb. However, the function of human SUV39H2 has not been extensively studied. We observed that forced expression of SUV39H2 decreased cell proliferation by inducing $G_1$ cell cycle arrest. In addition, SUV39H2 was degraded through the ubiquitin-proteasomal pathway. Using yeast two-hybrid screening to address the degradation mechanism and function of SUV39H2, we identified translationally controlled tumor protein (TCTP) as an SUV39H2-interacting molecule. Mapping of the interacting regions indicated that the N-terminal 60 amino acids (aa) of full-length SUV39H2 and the C-terminus of TCTP (120-172 aa) were critical for binding. The interaction of SUV39H2 and TCTP was further confirmed by co-immunoprecipitation and immunofluorescence staining for colocalization. Moreover, depletion of TCTP by RNAi led to up-regulation of SUV39H2 protein, while TCTP overexpression reduced SUV39H2 protein level. The half-life of SUV39H2 protein was significantly extended upon TCTP depletion. These results clearly indicate that TCTP negatively regulates the expression of SUV39H2 post-translationally. Furthermore, SUV39H2 induced apoptotic cell death in TCTP-knockdown cells. Taken together, we identified SUV39H2, as a novel target protein of TCTP and demonstrated that SUV39H2 regulates cell proliferation of lung cancer cells.

• Biomolecules & Therapeutics
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• 제29권1호
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• pp.73-82
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• 2021

Hsp90 is often overexpressed with activated form in cancer cells, and many key cellular proteins are dependent upon the Hsp90 machinery (these proteins are called "client protein"). Nowadays, more client proteins and more inhibitors of Hsp90 are being discovered. Chaetocin has been identified as an inhibitor of histone methyl transferase SUV39H1. Herein, we find that Chaetocin is an inhibitor of Hsp90 which binds to the C-terminal of Hsp90α. Chaetocin inhibited a variety of Hsp90 client proteins including AMl1-ETO and BCL-ABL, the mutant fusion-protein in the K562 and HL-60 cells. SUV39H1 mediates epigenetic events in the pathophysiology of hematopoietic disorders. We found that inhibition of Hsp90 by Chaetocin and 17-AAG had ability to induce degradation of SUV39H1 through proteasome pathway. In addition, SUV39H1 interacted with Hsp90 through co-chaperone HOP. These results suggest that SUV39H1 belongs to a client protein of Hsp90. Moreover, Chaetocin was able to induce cell differentiation in the two cells in the concentration range of Hsp90 inhibition. Altogether, our results demonstrate that SUV39H1 is a new client protein of Hsp90 degradated by Chaetocin as a novel C-terminal inhibitor of Hsp90. The study establishes a new relationship of Chaetocin and SUV39H1, and paves an avenue for exploring a new strategy to target SUV39H1 by inhibition of Hsp90 in leukemia.

• BMB Reports
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• 제54권8호
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• pp.413-418
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• 2021

ErbB3-binding protein 1 (EBP1) is a multifunctional protein associated with neural development. Loss of Ebp1 leads to upregulation of the gene silencing unit suppressor of variegation 3-9 homolog 1 (Suv39H1)/DNA (cytosine 5)-methyltransferase (DNMT1). EBP1 directly binds to the promoter region of DNMT1, repressing DNA methylation, and hence, promoting neural development. In the current study, we showed that EBP1 suppresses histone methyltransferase activity of Suv39H1 by promoting ubiquitin-proteasome system (UPS)-dependent degradation of Suv39H1. In addition, we showed that EBP1 directly interacts with Suv39H1, and this interaction is required for recruiting the E3 ligase MDM2 for Suv39H1 degradation. Thus, our findings suggest that EBP1 regulates UPS-dependent degradation of Suv39H1 to govern proper heterochromatin assembly during neural development.

• Molecules and Cells
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• 제42권11호
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• pp.773-782
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• 2019

Cellular senescence is an irreversible form of cell cycle arrest. Senescent cells have a unique gene expression profile that is frequently accompanied by senescence-associated heterochromatic foci (SAHFs). Protein kinase CK2 (CK2) downregulation can induce trimethylation of histone H3 Lys 9 (H3K9me3) and SAHFs formation by activating SUV39h1. Here, we present evidence that the PI3K-AKT-mTOR-reactive oxygen species-p53 pathway is necessary for CK2 downregulation-mediated H3K9me3 and SAHFs formation. CK2 downregulation promotes SUV39h1 stability by inhibiting its proteasomal degradation in a p53-dependent manner. Moreover, the dephosphorylation status of Ser 392 on p53, a possible CK2 target site, enhances the nuclear import and subsequent stabilization of SUV39h1 by inhibiting the interactions between p53, MDM2, and SUV39h1. Furthermore, $p21^{Cip1/WAF1}$ is required for CK2 downregulation-mediated H3K9me3, and dephosphorylation of Ser 392 on p53 is important for efficient transcription of $p21^{Cip1/WAF}$. Taken together, these results suggest that CK2 downregulation induces dephosphorylation of Ser 392 on p53, which subsequently increases the stability of SUV39h1 and the expression of $p21^{Cip1/WAF1}$, leading to H3K9me3 and SAHFs formation.

• BMB Reports
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• 제55권2호
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• pp.92-97
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• 2022

Lysine methylation is one of the most important histone modifications that modulate chromatin structure. In the present study, the roles of the histone lysine demethylases JMJD2a and LSD1 in CK2 downregulation-mediated senescence were investigated. The ectopic expression of JMJD2a and LSD1 suppressed the induction of senescence-associated β-galactosidase activity and heterochromatin foci formation as well as the reduction of colony-forming and cell migration ability mediated by CK2 knockdown. CK2 downregulation inhibited JMJD2a and LSD1 expression by activating the mammalian target of rapamycin (mTOR)-ribosomal p70 S6 kinase (p70S6K) pathway. In addition, the down-regulation of JMJD2a and LSD1 was involved in activating the p53-p21^Cip1/WAF1-SUV39h1-trimethylation of the histone H3 Lys9 (H3K9me3) pathway in CK2-downregulated cells. Further, CK2 downregulation-mediated JMJD2a and LSD1 reduction was found to stimulate the dimethylation of Lys370 on p53 (p53K370me2) and nuclear import of SUV39h1. Therefore, this study indicated that CK2 downregulation reduces JMJD2a and LSD1 expression by activating mTOR, resulting in H3K9me3 induction by increasing the p53K370me2-dependent nuclear import of SUV39h1. These results suggest that CK2 is a potential therapeutic target for age-related diseases.

• 대한핵의학회지
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• 제39권4호
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• pp.252-256
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• 2005

목적 : Thyroglobulin (Tg)은 갑상선질환의 병태생리에 중추적 역할을 하고 있으며, 분화갑상선암 환자에서 갑상선암 재발에 대한 추적관찰에 가장 중요한 표지자의 하나로 임상에서 널리 이용된다. 혈청 Tg는 방사면역검사법 및 면역방사계수검사법으로 주로 측정되는데, 항 Tg 항체가 Tg측정값의 부정확성에 주된 영향인자임이 알려져 있으며 본 연구진에서도 보고한 바 있다. 본 연구자들은 국내에서 가장 널리 이용되는 면역방사계수법 Tg 키트 2종류를 이용하여, Tg측정 시 항 Tg 항체 영향이 사용된 키트에 따라 어떤 차이가 있는지 알아보고자 하였다. 대상 및 방법 : 면역방사계수법을 이용한 Tg 측정키트 2가지(A와 B)를 이용하였다. 검사시료로서는 Tg와 항 Tg 항체 표준용액을 혼합한 시료과 Tg 농도가 높은 환자의 혈청과 항 Tg 항체의 농도가 높은 환자의 혈청을 혼합한 시료를 이용하였다. 검사방법은 A 및 B 키트 모두 제조회사에서 제시한 표준방법을 이용하여 검사를 시행하였다. 통계학적 분석은 ANOVA test 를 이용하였다. 결과: Tg와 항 Tg 항체 표준용액을 혼합한 시료를 이용한 검사 시 두 가지 키트 모두에서 항 Tg 항체가 존재하는 경우 Tg값이 유의하게 낮게 측정되었다. 그러나 A 키트를 이용한 경우 그 정도가 현저하였으며, B 키트를 이용한 경우 임상적으로 의미가 없을 정도로 미약하였다. 환자의 혈청을 이용한 검사에서는 A 키트에서만 Tg측정값이 과소평가되는 결과를 나타내었다. 결론: 항 Tg 항체의 존재는 면역방사계수법을 이용한 혈청 Tg 측정시 과소평가를 일으킬 수 있으며, 그 정도는 사용한 Tg측정 키트에 따라 상이하게 나타남을 알 수 있다. 그러므로 Tg측정 시 항 Tg항체의 측정이 꼭 필요하며, 항 Tg 항체를 가진 혈청에서의 Tg 측정치를 해석할 경우 세심한 주의가 필요하리라 생각된다. 추적검사로 $^{18}F$-FDG PET, 흉부 CT, 그리고, 혈액검사를 시행받았다. PET추적검사 상 이전에 높은 섭취를 보였던 7명 중 6명에서 peak 및 mean SUV의 감소를 보였고 이전에 높은 섭취를 보인 나머지 1명과 낮은 섭취를 보인 1명에서는 병변이 완전히 소실되었다. 이러한 변화 소견은 흉부 CT 추적검사 소견과도 일치하였다. 결론: 원발성 과호산구증가 증후군 환자군에서 폐침범을 보이는 경우, 폐병변은 FDG PET 영상에서 폐암과 유사한정도의 높은 섭취를 보이는 위양성 결과를 나타내어 한번의 PET검사만으로는 양성과 악성을 감별할 수 없었다. 이러한 경우, 추적검사로 CT 및 $^{18}F$-FDG PET를 시행하여 병변의 위치 및 범위, SUV의 변화 소견을 같이 보는 것이 원발성 과호산구증가 증후군 환자에 있어서 보일 수 있는 폐침범 소견과 악성 종양을 감별하는 데 도움을 줄 수 있을 것으로 생각된다. 심벽두꺼워짐의 향상과는 상관성이 없었다. 심근기능의 전부하 후부하에 독립적인 지표인 탄성도는 실제 부피의 증가와 연관되지 않으면서도 생존능이 있는 심근의 기준과 일치하는 양상을 보였으므로 독립적인 매개변수로 사용될 수 있을 것으로 기대한다.높았다. 그러나 두 약제 섭취율 증가의 차이는 동물실험에서는 관찰되지 않았다. 이러한 결과로 보아 MIBI와 tetrofosmin은 Pgp와 MRP에 의한 다약제내성의 발현을 평가할 수 있는 방사성의약품으로 판단되며, 다약제내성 극복제의 시험관내 효능평가에는 MIBI가 tetrofosmin보다 더 우수할 것으로 사료되었다.변화는 없었다. 결론: Verapamil은 암세포의 종류에 따라 MIBI와 TF의 섭취를 감소시켰고, 고용량에는 MDR세포의 섭취도 감소시켰으며 이러한 현상은 세포독성 이나 PKC효소 아형과는 관련이 없었다. 그러므로