Microglial cells function as major immune cells in the brain, playing an important role in the protection and damage of neurons. BV2 microglia, activated by drug stimulation, secrete inflammatory cytokines by activating the nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of the activated B cells pathway and are involved in neuroinflammatory and immune responses. The overactivation of microglia by stimuli can cause neuronal damage, leading to brain disease. Noni, a natural product, reduces the activity of microglia to prevent neuronal damage and is a potential natural medicine because it exerts excellent regeneration and anti-inflammatory effects on damaged cells. In this study, when noni was used to treat BV2 cells stimulated by the anti-cancer drug doxorubicin, it reduced the release of pro-inflammatory cytokines from BV2. On the other hand, neuronal damage is a side effect of doxorubicin. Therefore, the cytokines released from doxorubicin-stimulated BV2 cells treated with noni had a positive effect on the neuronal viability compared to those released from doxorubicin-stimulated BV2 cells not treated with Noni. Thus, Noni increases neuronal viability. These results suggest that noni inhibits the release of cytokines by regulating the nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of the activated B cells pathway of BV2, thereby inhibiting neuronal damage.
Microglial activation is thought to play a role in the pathogenesis of many brain disorders. Therefore, understanding the response of microglia to noxious stimuli may provide insights into their role in disorders such as stroke and neurodegeneration. Many genes involved in this response have been identified individually, but not systematically. In this regards, the microarray system permitted to screen a large number of genes in biological or pathological processes. Therefore, we used microarray technology to evaluate the effect of oxygen glucose deprivation (OGD) and reperfusion on gene expression in microglia under ischemia-like and activating conditions. Primary microglial cultures were prepared from postnatal mice brain. The cells were exposed to 4 hrs of OGD and 1 h of reperfusion at $37^{\circ}C$. Isolated mRNA were run on GeneChips. After OGD and reperfusion, >2-fold increases of 90 genes and >2-fold decrease of 41 genes were found. Among the genes differentially increased by OGD and reperfusion in microglia were inflammatory and immune related genes such as prostaglandin E synthase, $IL-1{\beta}$, and $TNF-{\alpha}$. Microarray analysis of gene expression may be useful for elucidating novel molecular mediators of microglial reaction to reperfusion injury and provide insights into the molecular basis of brain disorders.
천연물을 기반으로 한 신약 개발은 일반적으로 오랜 기간 동안의 원료 약물로써 사용해 온 경험에 의한 다양한 임상적 결과의 축적과 이로 인한 안정성(stability)과 안전성(safety)의 확보 및 신약 개발 시간의 단축과 같은 이점을 가지고 있어, 천연물 유래 약물 연구는 꼭 필요한 실정이다. 다양한 신경질환에서 신경세포의 사멸과 미세아교세포의 과도한 활성화 즉 뇌염증이 관찰되며 이를 억제할 수 있는 물질에 대한 연구는 활발히 진행 중이지만, 현재까지 신경세포 사멸과 뇌염증을 동시에 억제하는 물질 개발 시도는 거의 없었다. 따라서, 본 연구에서는 천연물에서 추출한 물질로 총 240개로 구성된 라이브러리로부터 신경전달물질 중의 하나인 glutamate 과잉처리에 의한 산화적 스트레스 유도 신경세포(HT22) 사멸과 LPS에 의한 미세아교세포(BV2)의 과도한 활성화 즉 뇌염증의 표지 인자 중 하나인 NO의 생산량의 감소 효과가 동시에 나타나는 물질을 검출한 결과, 대황에서 추출한 Chrysophanol이 검출되었으며 더욱이 Chrysophanol이 신경세포와 미세아교세포 모두에서 glutamate와 LPS에 의해 각각 유도된 세포내 활성산소(ROS) 발생을 억제하는 것을 확인하였다. 앞으로 Chrysophanol에 대한 보다 깊은 연구를 통하여 산화적 스트레스에 의한 신경세포 사멸과 미세아교세포의 과잉 활성화에 따른 뇌염증의 발생을 동시에 억제하는 신경질환의 치료 및 예방 신약개발 후보 물질 가능성을 제시 하고자 한다.
수천 년 동안 전통적 약제로 사용되어온 고려인삼은 중추신경계의 항상성을 유지하고 면역기능을 강화하는 효능을 나타내는 것으로 알려져 있다. 신경계질환의 진행이 대부분 염증 또는 면역반응을 수반하며, 이로 인하여 손상된 신경세포의 수복과정에 교세포 기원의 매개물질들이 기여하므로, 교세포에서의 cytokine 및 NO생성에 대한 연구는 신경기능과 신경면역기능의 조절 뿐 아니라 신경계 질환에 대한 연구의 초석이라고 할 수 있다. 따라서 본 연구에서는 고려인삼의 신경면역 및 염증반응 조절효과에 대하여 연구하고자 하였으며, 이를 위하여 흰쥐 대뇌피질의 교세포를 일차배양하며 고려인삼사포닌 분획을 처치하여 TNF-$\alpha$, IL-1$\beta$, 및 NO의 생성변동을 연구하였다. 백삼 사포닌은 50-500$\mu\textrm{g}$/ml 용량에서 TNF-$\alpha$와 IL-1$\beta$ 생성을 증가시켰으며, 미세교세포에서 iNOS 발현 및 NO생성을 유도하였고 성상세포의 stellation을 초래하였다. 특히 백삼사포닌 50-100 $\mu\textrm{g}$/ml는 세포독성을 거의 나타내지 않았으므로 이들 용량에 의한 교세포의 적절한 활성화가 중추신경계 면역기능 증가 및 염증반응 조절에 기여할 것으로 생각된다.
목적 : 본 연구는 봉독 약침액이 BV2 microglial cell에서 LPS로 유발된 염증반응에 대한 억제효과를 관찰하고자 하였다. 방법 : 봉독 약침액의 항염증작용을 관찰하기 위하여 BV2 microglial cell에 봉독약침액을 1시간전에 농도별$(0.1,\;1,\;100\;{\mu}g/ml)$로 전처치한 후 LPS $(5\;{\mu}g/ml)$로 24시간 동안 처리하여 RT-PCR, western blot, $PGE_2$, assay, NO synthesis assay등의 방법으로 관찰하였다. 결과 : LPS 염증유발에 의해서 BV2 microglial cell에서 COX-2 및 NOS 발현이 증가하였고, 이 러한 증가는 prostaglandin E2 및 NO 합성을 증가시켰다. 이에 반하여 봉독약침액으로 전처치한 군에서는 COX-2 및 NOS 발현을 억제시켜 결과적으로 prostaglandin 합성 및 NO 합성을 억제시킴을 확인할 수 있었다. 또한 LPS 염증유발에 의해서 활성화된 NF-kB의 발현을 억제 시켰다. 결론 : 봉독약침 액은 LPS 염증유발에 의해서 증가된 prostaglandin E2 및 NO 합성을 억제시킴으로써 여러 가지 염종질환의 치료에 유효한 효과가 있을 것으로 사려 된다.
The most common feature of neurodegenerative disease (i.e. Alzheimer's disease, AD) is the increased number of activated microglial cells nearby the pathogenic area of the brain, such as amyloid plaque in AD. An abnormality of protein regulation and an imbalance of clearance against ${\beta}-amyloid\;(A{\beta})$ produced amyloid precursor protein (APP) can turn microglia into the activated feature out of the ramified resting phase. We examined the possibility that ginsenoside Rb1 could attenuate the microglial activation induced by massive $A{\beta}$ that has known to induce a chronic inflammation, which is a major cause of AD by damaging neuronal cells (i.e. apoptosis or necrosis). Aggregated $A{\beta}42\;(5\;{\mu}M)$ peptide was used with lipopolysaccharide (LPS) ($10\;{\mu}g$) for a comparative control up to 48hours. We found that Rb1 reduced the production of nitric oxide as well as proinflammatory cytokines, such as $IL-1{\beta}$ and $TNF-{\alpha}$.
Using murine immortalized microglial cells (BV-2), we examined the regulation of RANTES production stimulated by lipopolysaccharide (LPS), focusing on the role of mitogen-activated protein kinase (MAPK) and nuclear factor $(NF)-{\kappa}B.$ The result showed that RANTES (regulated upon activation of normal T cell expressed and secreted) was induced at the mRNA and protein levels in a dose- and time-dependent manner in response to LPS. From investigations of second messenger pathways involved in regulating the secretion of RANTES, we found that LPS induced phosphorylation of extracellular signal-regulated kinase (Erk), p38 MAPK and c-Jun-N-terminal kinase (JNK), and activated $(NF)-{\kappa}B.$ To determine whether this MAPK phosphorylation is involved in LPS-stimulated RANTES production, we used specific inhibitors for p38 MAPK and Erk, SB 203580 and PD 98059, respectively. LPS-induced RANTES production was reduced approximately 80% at $25\;{\mu}M$ of SB 203580 treatment. But PD 98059 did not affect RANTES production. Pyrrolidine-dithiocarbamate (PDTC), $(NF)-{\kappa}B$ inhibitor, reduced RANTES secretion. These results suggest that LPS-induced RANTES production in microglial cells (BV-2) is mainly mediated by the coordination of p38 MAPK and $(NF)-{\kappa}B$ cascade.
Wogonin (5,7-dihydroxy-8-methoxyflavone), an active component originated from the root of Scutellaria baicalensis Georgi, has been reported to possess antioxidant and anti-inflamma-tory properties. In this study, we investigated the neuroprotective effect of wogonin in a focal cerebral ischemia rat model. Wogonin markedly reduced the infarct volume after 2 h middle cerebral artery occlusion followed by 22 h reperfusion. Wogonin decreased the production of nitric oxide and inflammatory cytokines such as TNF-$\alpha$ and IL-6 in lipopolisaccharide-stimu-lated microglial cells. While wogonin reduced the activity of NF-$textsc{k}$B, it did not change the activ-ity of mitogen-activated protein kinases family members, p38, ERK and JNK. The lipopolisaccharide-stimulated production of NO and cytokines was significantly blocked by vari-ous kinds of NF-$textsc{k}$B inhibitors such as N-acetyl cysteine, pyrrolidinedithiocarbamate and MG-132. The data may indicate that wogonin has neuroprotective effect by preventing the over-activation of microglial cells, possibly by inactivating NF-$textsc{k}$B signaling pathway
목적 : 허혈시 발생되는 저산소중 상태에서는 세포독성을 유발한다고 알려져 있으나 정확한 기전은 아직 규명되지 않았다. 본 연구에서는 뇌허혈로 인한 세포독성의 기전을 유전자 발현을 통하여 살펴보고자 하였다. 방법 : 본 실험에서는 BV-2 microglia 세포주에 12시간 동안의 저산소 상태에서의 유전자 발현을 분석하기 위하여 마이크로에레이를 시행하였다. 결과 : 저산소 상태에서는 정상에 비하여 cathepsin F, growth factor independent 1, calcitonin/calcitonin-related poly, leucine-rich repeat LGI family membrane, dublecortin, cyclohydrolase 1, Ia-associated invariant chain, carbohydrate kinase-like과 erythrocyte protein band 4.1-like 3 등의 유전자 발현이 3배 이상 증가하였다. 한편 neuronal guanine nucleotide exchange factor, Bcl-2-related ovarian killer protein, chemokine (C-X-C motif) ligand 5, RNA binding motif protein 3, interleukin 2 receptor, alpha chain, crystallin zeta, cytochrome P450 subfamily IV B, asparagine synthetase과 moesin 등의 유전자 발현은 0.2배 이하로 감소하였다. 결론 : 이상의 결과는 저산소중에 관여하는 유전자 및 저산소중과 관련된 뇌경색 등의 질환의 기전을 밝히는데 기초적 자료로 이용될 수 있을 것이다.
Oxidative stressand glia-associated chronic inflammation have been linked to the pathophysiology of Alzheimer's disease. Rhei rhizoma has been commonly used as a purgative and a haemostatic agent in traditional oriental medicine. Recently, the methanol extract from a dried root of Rheum undulatumhas been shown to have anti-allergic and anti-inflammatory effects. In this study, we tested the potential of the extract of Rheum undulatum for neuroprotective agent. The aqueous extract of Rheum undulatum reduced cell death and p53 phosphorylation in neuronal cells and attenuated levels of cyclooxygenase-2 and inducible nitric oxide synthase mRNAs in BV2 microglial cells treated with $amyloid-\beta$
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[게시일 2004년 10월 1일]
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