본 연구에서는 관상동맥 중재술로 관상동맥 약물방출 스텐트(drug-eluting stent, DES) 삽입 후 스텐트 골절에 대한 임상적 특성, 결과 및 예후에 대하여 연구하였다. 약물방출 스텐트 시술을 받고 추적 관상동맥조영술을 실시한 4,701명 환자에서 스텐트 골절이 발생한 환자는 32명(남:여=19:13, 평균연령 $62.44{\pm}9.8$세, 0.68%)이었다. DES의 종류별 스텐트 골절의 빈도는 SES(sirolimus- eluting stents) 19(59.4%), PES(paclitaxel-eluting stents) 9명(28.1%), BES(biolimus A9-eluting stents) 2명(6.3%), EES(everolimus-eluting stents) 1명(3.1%), EPC(endothelial progenitor cell capture stent) 1명(3.1%), ZES(zotarolimus-eluting stents) 0명(0%) 이었다. 표적 병변은 우관상동맥 13명(40.6%) 좌전하행지 16명(50.0%), 좌회선지 3명(9.4%)이었다. 각 혈관의 병변 형태는 복잡병변인 B2, C형이 25명(69.4%)이었다. 스텐트 골절 환자 중 스텐트 내 협착은 17명(53.1%)이었으며, 스텐트 골절 병변에 대한 치료는 내과적 관찰 16명(50.0%), 동종의 관상동맥 DES 시술 3명(9.4%), 이종의 관상동맥 DES 시술 10명(31.3%), 관상동맥 풍선 확장술 3명(9.4%)이었다. 추적검사에서는 $32.9{\pm}12.4$개월 동안 스텐트 골절로 인한 사망을 포함한 심장사는 발생하지 않았다. 결론적으로 관상동맥 중재술로 관상동맥 DES를 시술받은 추적관찰 대상 환자에서 3.7년 추적관찰 기간 동안 스텐트 골절 발생률은 0.68%로 나타났으며, PES보다 SES에서 많은 발생 빈도를 보였다. 좌전하행지와 복잡병변에 대한 시술 후 스텐트 골절이 많이 발생하였다. 또한 스텐트 골절 정도와 협착 병변이 중대한 경우에만 관상동맥 중재술을 실시하였으며, 추적관찰 기간 중 스텐트 골절이 있는 환자는 병용 항혈소판 요법을 지속적으로 투여하였다. 특히 사망을 포함한 주요 심장사건에 관련하여 스텐트 골절과 연관된 심장사의 발생률은 매우 낮은 것으로 나타났다. 본 연구를 통해서 스텐트가 가지고 있는 특성 스텐트 디자인이 폐쇄형(closed cell) 디자인 SES에서 발생 빈도가 높음을 제시함으로써 스텐트 개발에 도움이 될 거라 판단된다.
본 연구는 소화기영역에서의 재협착을 방지하기 위하여 인간의 혈관 평활근 세포의 증식과 이동을 억제하며 신생내막의 형성을 억제하는 특성을 갖는 파클리탁셀(paclitaxel)을 스텐트 표면에 PVAc, PLGA, Silicone rubber 등 다양한 생체고분자로 코팅하여 paclitaxel eluting stent (PES)을 제조하고 그 특성을 분석하였다. 제조된 PES는 코팅용액의 농도가 증가할수록 그리고 코팅고분자의 분자량이 증가할수록 약물함량은 증가 되었고, bare 스텐트보다 커버드(covered) 스텐트의 표면적이 넓기 때문에 약물함량이 약 3배 정도 많음을 알 수 있었다. $^1H-NMR$ 결과에서 스텐트 표면에 파클리탁셀의 코팅과 약물의 변형이 없었음을 알 수 있었고, Silicone rubber을 제외한 다른 생체고분자는 스텐트 표면에 약물이 고르게 코팅되었음을 SEM image로부터 알 수 있었다. 그리고 in vitro에서 PES의 항암활성은 생분해성 고분자이고 분자량이 작은 PLGA 502H가 가장 높게 나타났으며, 분자량이 높을수록 낮은 항암활성을 나타냈다. 이상의 결과로부터 코팅고분자의 종류, 분자량 그리고 코팅용액의 농도를 변화시켜 약물함량을 증가시키고 약물방출을 조절할 수 있는 PES를 성공적으로 제조하였다.
약물방출 고분자 코팅 스텐트는 수술후 재협착을 획기적으로 줄였지만, 약물방출이 균일한 구조체를 제작하는 것이 어렵고 체내에 구조체를 영구적으로 남겨야 하는 부담을 여전히 가지고 있다. 이를 해결하는 방안으로 생분해성 고분자로 스텐트를 제작하는 방법들이 활발하게 연구되고 있다. 본 연구에서는 조형가공기술(solid freeform fabrication, SFF)의 하나인 쾌속조형기법(rapid prototyping technique)의 3차원 플로팅(3D plotting) 기술을 이용하여 파크리탁셀(PTX) 약물을 함유한 폴리카프로락톤(PCL) 3차원 구조체를 제작하였고, 생분해성 PCL 고분자로부터 PTX의 방출거동과 스텐트 제작 가능성을 고찰하였다. 약물을 포함한 구조체의 표면특성을 SEM으로 확인한 결과 굴곡이 자연스럽고 매끄러운 표면을 가지고 있었다. FTIR을 통해서 약물이 성공적으로 구조체에 포함되었음을 확인하였고, NMR과 HPLC를 통해서 PCL 구조체 중의 PCL함량과 PTX의 서서히 방출됨을 확인되었다. 또한 세포실험을 통해 구조체에서 방출된 약물이 생물학적으로 활성을 유지하고 있으며, 반복제작된 구조체에서도 균일한 활성의 약물이 방출됨을 확인하였다. 이와같은 쾌속조형기법을 이용하여 약물을 포함하는 구조체를 제작하고 분석함으로써, 생분해성 고분자 스텐트로서의 적용가능성을 제시하였다.
약물용출 스텐트(drug-eluting stents, DES)는 일반 금속 스텐트에 비하여 재협착을 현저하게 줄였지만, 여전히 관상동맥 스텐트 재협착은 비율이 높다. 2012년 11월부터 2016년 12월까지의 일 대학교병원 심혈관센터에서 경피적 관상동맥 스텐트 삽입술 후 관상동맥 조영술에서 스텐트 재협착 환자 187명 그룹 I (약물코팅 풍선카테터 사용, n=127명), 그룹 II (약물용출 스텐트 사용, n=60명)로 분류하여 치료효과, 주요심장사건, 사망 발생률, 심근경색, 표적병변 재개통술 그리고 스텐트 혈전 등을 2년 동안 추적 분석하였다. 임상적 특성은 두 그룹간 차이는 없었고($21.1{\pm}5.3$ vs. $25.3{\pm}9.6 mm$, p<0.002), 혈관조영검사에서 약물코팅 풍선카테터 사용 그룹에서 스텐트 재협착 길이가 짧았다. 주요심장사건은 8.7%vs.10.0%, p=0.789, 사망발생률 0%vs. 0%,p=1.000, 심근경색 1.6%vs.6.7%, p=0.085, 표적병변 재개통술 8.7% vs. 10.0%, p=0.789 그리고 스텐트 혈전증 0% vs. 0%, p=1000에서 양군 간에 차이를 보이지 않았다. 약물코팅 풍선카테터가 약물방출 스텐트와 비교하여 2년 추적 검사 결과 주요심장사건에서 차이가 없었고, 약물코팅 풍선카테터는 스텐트 재협착 병변에서 약물방출 스텐트와 함께 선택할 수 있는 좋은 치료방법이라고 사료된다.
본 연구는 내피세포 표면에 약물방출 스텐트에서 방출되는 약물의 농도와 약물분출 스텐트의 형상과 설계가 스텐트 주위 유동특성에 어떤 영향을 미치는지를 조사하기 위해 전산유체역학을 이용하여 연구를 수행하였다. 본 연구에서는 이상적으로 가정된 세 종류의 스텐트 모델과 임상결과를 거쳐 상용화되고 있는 세 종류의 스텐트 모델에 대하여 전산수치해석을 수행하였다. 본 연구의 목적은 스텐트의 성능을 정량적으로 평가할 수 있는 스텐트 영향 지수의 개념을 소개하고, 성능을 비교하는 것이다. 비교 결과, 연구된 세 종류의 상용 스텐트 모델 중 수치 모사에 적용된 모든 레이놀즈 수에 대하여 BX Velocity 스텐트의 스텐트 영향 지수가 가장 낮게 나타났다. 그러나 여섯 종류의 스텐트 모델 가운데에서는 전산 수치 모사에 적용된 모든 유동조건하에서 Spiral 스텐트의 스텐트 영향 지수가 가장 낮고 성능 역시 가장 좋은 것으로 나타났다.
약물방출 스텐트 (drug-eluting stents, DES)는 일반금속 스텐트에 비하여 재협착을 현저하게 줄었지만, DES의 구조적인 특성으로 인한 스텐트 혈전증 (stent thrombosis, ST)이 증가한다고 알려져 있다. 혈전증 유형의 정의는 Early ST ; (EST)은 30일 이내, Late ST ; (LST)은 31일 이상에서 1년 이내 그리고 Very late ST ; (VLST)은 1년 이상으로 분류 하였다. 스텐트 세대별 (시장 출시와 스텐트 디자인, Polymer 향상에 따른) ST발생빈도, 임상 양상 및 예후를 알아보았다. 2003년 6월부터 2013년 6월까지의 전남대학교병원 심혈관센터에서 경피적 관상동맥 중재술을 시행 받은 10,273명 중 ST 발생은 134명 (1.30%) 이었다. 세대별 발생빈도는 1세대에서 81명 (0.79%)으로 높았으며, 세대별 ST 유형은 1세대에서는 VLST의 발생률이 높았고 (p=0.002), 2세대에서는 EST와 LST의 발생률이 높았지만 (p=0.025), 3세대에서는 유의한 차이가 없었다(p=0.278). ST로 인하여 사망한 14명은 EST 10명 (18.2%), LST 2명 (8.3%), VLST 2명 (3.6%)로서 EST에서 사망률이 높았다 (p=0.042). DES 시술 후 발생하는 ST는 1.3% 이였고, VLST는 1세대 스텐트에서 많았으며, 입원 중 사망률은 EST에서 높았다.
Recently, the number of cardiovascular disease-related deaths worldwide has increased. Therefore, the importance of percutaneous cardiovascular intervention and drug-eluting stents (DES) has been highlighted. Despite the great clinical success of DES, the re-endothelialization at the site of stent implantation is retarded owing to the anti-proliferative effect from the coated drug, resulting in late thrombosis or very late restenosis. In order to solve this problem, studies have been actively carried out to excavate new drugs that promote rapid re-endothelialization. In this study, we introduced hydrophilic drug, tauroursodeoxycholate (TUDCA), that improves the proliferation of endothelial progenitor cells and promotes apoptosis of vascular smooth muscle cells. In addition, we utilized shellac, which is a natural resin from lac bug to coat TUDCA on the surface of the metal. When using conventional coating method including biodegradable polymers and organic solvents, phase separation between polymer and drug occurred in the coating layer that caused incomplete incorporation of drug into the polymer layer. However, when using shellac as a coating polymer, no phase separation was observed and drug was fully covered with the polymer matrix. In addition, by adjusting the composition of coating solution and modifying the hydrophilicity of the metal surface using oxygen plasma, the surface roughness decreased due to the increased affinity between coating solution and metal surface. This result provides a method of depositing a hydrophilic drug layer on the stent.
급성심근경색증 환자에서 약물 용출 스텐트(drug-eluting stents, DES)는 일반 금속 스텐트(bare-metal stents, BMS)에 비해 재협착은 감소하지만 구조적인 특성으로 스텐트 혈전증(stent thrombosis, ST)이 증가한다고 알려져 있다. 이에 본 연구에서는 ST의 발생빈도, 임상양상, 그리고 1년간 예후를 알아보고자 하였다. 대학병원 심혈관센터에서 급성심근경색증으로 관상동맥 중재술을 받은 2,667명에서 스텐트 혈전증이 발생한 환자 80명을 대상으로 DES-ST를 I군(n=57), BMS-ST(n=23)를 II군으로 분류하여 양군 간의 특징을 분석하였다. 양군간의 ST는 I군에서 57명(2.7%)과 II군에서 23명(4.3%)로 양군 간에 유의한 차이는 없었다(p>0.064). ST의 유형으로는 acute ST는 I군5(8.8%), II군3(2.3%), subacute ST는 I군 29(50.9%), II군14(60.9%), late ST 는 I군11(19.3%), II군2(8.7%), very late ST는 I군12(21.1%), II군 4(17.4%)로 양군간의 차이는 없었다(p>0.605). DES와 BMS를 삽입 후 1년 예후에 미치는 인자로는 ST(OR 8.166 95% CI 2.825-23.608 p<0.001), 좌심실구혈율(<40) (OR 6.409 95% CI 2.422-16.955 p<0.001), 나이(${\geq}$75세) (OR 4.979 95% CI 1.946-12.744 p=0.001) 이었다. ST의 발생율은 양군 사이에 차이가 없었고, 1년 예후에 미치는 인자로는 ST의 발생, 좌심실 구혈률의 저하 및 환자의 연령 등 이었다.
Restenosis after percutaneous coronary intervention (PCI) continues to be a serious problem in clinical cardiology. To solve this problem, drug eluting stents (DES) with antiproliferative agents have been developed. Variable local drug delivery systems in the context of stenting require the development of stent manufacture, drug pharmacology and coating technology. We have worked on a system that integrates electrophoretic deposition (EPD) technology with the polymeric nanoparticles in DES for local drug delivery and a controlled release system. The surface morphology and drug loading amount of DES by EPD have been investigated under different operational conditions, such as operation time, voltage and the composition of media. We prepared poly-D,L-lactide-co-glycolic acid (PLGA) nanoparticles embedded with curcumin, which was done by a modified spontaneous emulsification method and used polyacrylic acid (PAA) as a surfactant because its carboxylic group contribute negative charge to the surface of CPNPs (?53.5 ± 5.8 mV). In the process of ‘trial and error' endeavors, we found that it is easy to control the drug loading amount deposited onto the stent while keeping uniform surface morphology. Accordingly, stent coating by EPD has a wide application to the modification of DES using various kinds of nanoparticles and drugs.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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