홍삼의 물추출물을 장기간 흰쥐에 급여했을 때 흰쥐 간의 이물질대사효소 활성도 유도에 미치는 영향을 조사하였다. 홍삼 물추출물의 급여농도는 25 mg/kg body weight이었으며, 간의 이물질대사효소 유도제는 항경련제 PB (80 mg/kg)와 발암제 3-MC (20 mg/kg)을 사용하였다. 간에서 이물질대사에 관여하는 cytochrome P-450의 함량, cytochrome P-450 dependent monooxygenase인 ECOD와 BPDM, cytochrome P-450 reductase와 GST의 활성도는 PB와 3-MC 투여에 의해서 대조군과 홍삼투여군 모두 크게 증가되었다. 흰쥐의 나이가 3개월에서는 두 유도제를 투여했을 때 이물질대사효소의 활성은 대조군이 인삼투여군에 비해 상대적으로 더 많이 유도되었다. 그러나 12개월에서는 두 시험군 모두 유도정도가 감소하였으나 홍삼투여군은 그 활성도 감소정도가 대조군에 비해 상대적으로 크지 않았다. 한편 두 그룹 모두 이물질대사 효소 중 cytochrome $B_5$ 함량과 cytochrome $b_5$ reductase의 활성도는 PB와 3-MC 투여에 의해서 뚜렷한 차이를 보이지 않았다. 따라서 이러한 결과는 흰쥐에 홍삼의 장기간 급여는 간에서 효소유도제의 이물질대사효소유도 정도를 조절하여 무독화에 기여할 수 있다는 것을 의미한다.
이스라엘 잉어에 있어서 carbamate계 살충제 carbofuran의 독성에 미치는 phenobarbital sodium(PB) 또는 3-methylcholanthrene (3-MC)의 영향과 작용기작을 효소적 측면에서 구명할 목적으로 carbofuran과 PB나 3-MC를 이스라엘 잉어에 각 조합으로 처리하여 독성경감 효과를 조사하였고, 공시한 농약과 PB나 MC가 acetylcholinesterase(AChE), glutathione S-transferase(GST), UDP-glucuronosyltransferase(UDPGT) 및 cytochrome P-450-dependent monooxygenase(monooxygenase)의 효소활성에 미치는 영향을 조사하기 위하여 carbofuran과 PB나 3-MC를 각각 조합으로 처리한 후 경시적으로 이스라엘 잉어의 각 효소들의 상대활성도를 조사하였다. PB와 3-MC만 투여한 실험군에서 이스라엘 잉어의 생존수는 무처리군과 동일하였고 살충제만 처리한 실험군의 이스라엘 잉어 생존수는 처리농도가 증가하면서 감소되었으나, PB나 3-MC와 살충제를 조합처리한 실험군에서는 살충제만 처리한 실힘군에 비하여 매우 높은 생존율을 나타낸 것으로 보아 해독효과가 인정 되었다. 효소활성(in vivo)은 AChE의 경우 carbofuran 0.95 ppm만을 처리한 실험군에서는 24시간내내 각 조사시기마다 무처리군에 비해 40% 이상의 활성저해를 보였으나 carbofuran과 PB 및 3-MC를 조합처리한 실험군에서는 효소활성이 초기에 감소하다가 서서히 증가하여 24시간후에는 무처리군과 비슷한 수준을 나타냈고, GST의 경우 carbofuran만을 처리한 실험군에서는 초기에 약 20% 이상의 활성저해를 보였으나 carbofuran과 PB나 3-MC를 조합처리한 실험군에서는 약제처리 1시간 후 부터 무처리군에 비해 효소활성이 20% 이상 증가하였다. UDPGT와 monooxygenase의 효소활성은 carbofuran과 PB나 3-MC를 조합처리한 실험에서 처리 $6{\sim}12$시간 후에는 carbofuran 처리군에 비해 효소활성이 $4{\sim}8$배 이상 급격히 높아졌다. 이상의 결과에서 PB 및 3-MC처리가 이들 효소의 활성을 유도함으로써 carbofuran의 독성으로 부터 이스라엘 잉어를 보호 하는데 관여한 것으로 보인다.
2000년 12월 경북 칠곡의 장미재배지에서 점박이응애를 채집하여 10년 동안 bifenazate로 도태시켜 855.9배의 저항성 계통을 얻었다. 이 계통의 성충에 대한 8종 살비제의 교차저항성 유무를 조사한 결과, acequinocyl에 614.0배의 높은 교차저항성을 나타내었고, chlorfenapyr는 9.1배의 낮은 교차저항성을 나타내었다. 한편 fenazaquin(0.3배)와 fenpyroximate(0.1배)는 역상관 교차저항성을 나타내었다. 청주, 강진, 충주에서 채집한 점박이응애의 bifienazate 저항성을 확인해 본 결과, 청주와 충주의 개체군은 각각 5.5배, 21.8배의 낮은 저항성을 보였고 강진 개체군은 964.5배의 높은 저항성을 나타내었다. 또한 esterases(EST), glutathione S-transferase(GST)과 cytochrome $P_{450}$-dependent monooxygenase($P_{450}$)의 효소활성을 조사한 결과, bifenazate 저항성 점박이응애의 $P_{450}$의 활성이 감수성계통에 비해 1.6배 높은 것으로 나타났다. 감수성계통과 저항성계통의 미토콘드리아 cytochrome b의 DNA염기서열과 아미노산을 비교한 결과, G126S의 점 돌연변이(point mutation)를 확인하였고 bifenazate 약제에 높은 저항성을 보이는 강진 개체군에서도 G126S의 점 돌연변이를 확인하였다.
The effects of trichloroethylene (TRI) on the induction of cytochrome P-450 (CYP) and several other related enzymes in Sprague Dawley rats were investigated Rats were treated with TRI 150. 300. 600 mg/kg body weight in corn oil intra peritoneally once a day for 2 days. The total contents of microsomal CYP and cytochrome $b_5\;(b_5)$ decreased with the increase of TRI concentration. but the activity of p-nitrophenol hydroxylase increased with the increase of TRI dosage (p<0.05). Western blot analysis which utilized monoclonal antibodies against CYP2E1 also showed a significant increase in the CYP2E band density. The increase of the activity of pentoxyresolufin-O-deethylase also was observed with the TRI treatment (p<0.05) although there was no significant increase in the cytochrome CYP2B1/2 in Western blotting The TRI did not affect the induction of aryl hydrocarbon hydroxylase. These findings suggest that the CYP2E1 is the primary enzyme which could be induced by TRI treatment in rats.
한국독성학회 2002년도 Current Trends in Toxicological Sciences
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pp.73-73
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2002
Thioacetamide has been known to cause immune suppression. The object of the present study is to investigate the role of metabolic activation by flavin- containing monooxygenases (FMO) in thioacetamide-induced immune response. To determine whether the metabolites of thioacetamide produced by FMO causes the immunosuppression, methimazole (MMI), an FMO inhibitor, was used to block the FMO pathway.(omitted)
S. fradiae exhibited the highest acetanilide p-hydroxylation activity among the Streptomyces spp. screened. Studies with inhibitors (metyrapone, 2. 6-dichloroindophenol, $\alpha,\alpha'$-dipyridyl, o-phenanthroline) and an absorption peak after CO treatment suggested that S. fradiae hydroxylase activity was due to cytochrome p-450. This hydroxylase activity was increased to ten times in the cell extract containing 0.5 mM sodium azide. Furthermore, the sedimentary activity in $105,000\times{g}$ centrifugal forces and solubilization of the activity with Triton-X 100 implied that this enzyme was membrane bound monooxygenase. pH Optimum of the enzyme was 6.5 in membrane bound state.
Among 23 cytochrome P450s, CYP125A4 was proposed as a putative monooxygenase based on the high level of amino acid sequence homology (54% identity and 75% similarity) with the well characterized C27-steroid $Mycobacterium$$tuberculosis$ CYP125A1. Utilizing MTBCYP125A1 as a template, homology modeling of SPCYP125A4 was conducted by Accelrys Discovery Studio 3.1 software. The modeled SPCYP125A4 structure with lowest energy value was subsequently assessed for its stereochemical quality and side-chain environment. The final model was generated by showing its active site through the molecular dynamics. The docking of steroids showed broad specificity of SPCYP125A4 with different orientation of ligand within active site facing the heme. One poses of C27-steroid with C26 facing the heme with distance of 3.734 ${\AA}$ from the Fe were predominant.
The human cytochrome P450 4A11 is the major monooxygenase to oxidize the fatty acids and arachidonic acid. The production of 20-hydroxyeicosatetraenoic acid by P450 4A11 has been implicated in the regulation of vascular tone and blood pressure. Oxidation reaction by P450 4A11 requires its reduction partners, NADPH-P450 reductase (NPR). We report the functional expression in Escherichia coli of bicistronic constructs consisting of P450 4A11 encoded by the first cistron and the electron donor protein, NPR by the second. Typical P450 expression levels of wild type and several N-terminal modified mutants was observed in culture media and prepared membrane fractions. The expression of functional NPR in the constructed P450 4A11: NPR bicistronic system was clearly verified by reduction of nitroblue tetrazolium. Membrane preparation containing P450 4A11 and NPR efficiently oxidized lauric acid mainly to $\omega$-hydroxylauric acid. Bicistronic coexpression of P450 4A11 and NPR in E. coli cells can be extended toward identification of novel drug metabolites or therapeutic agents involved in P450 4A11 dependent signal pathways.
Kim, Ji-Young;Lee, Sang-Kyu;Kim, Chun-Hwa;Jeon, Tae-Won;Moon, Chang-Kiu;Lee, Hye-Sook;Yoo, Sun-Dong;Lee, Eung-Seok;Jeong, Tae-Cheon
Archives of Pharmacal Research
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제26권5호
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pp.394-404
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2003
Certain polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) have been reported to induce cytochrome P450 (CYP) 1A1 and 1A2. In the present study, the effects of six well-known PAHs, such as benzo[a]pyrene, benz[a]anthracene, dibenz[a,h]anthracene, chrysene, benzo[k]fluorancene and benzo[b]fluorancene, on the activities of hepatic and pulmonary CYP enzymes were investigated in male ICR mice. When mice were treated intraperitoneally with 3, 10 and 30 mg/kg of individual PAHs for 3 consecutive days, the activities of ethoxyresorufin- and methoxyresorufin-Ο-dealkylases were significantly and differentially induced in both liver and lung. Moreover, other CYP isozyme-associated monooxygenase activities were also induced significantly in liver and lung with characteristic induction profiles. Our present results suggest that individual PAHs might have inductive effects on CYP isozymes, and that the characteristic inductive effects of individual PAHs on certain CYP isozymes would be developed as a marker for determining exposure to certain PAHs.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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