이부프로펜은 비스테로이드성 소염진통제(Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs; NSAIDs)의 대표적인 성분이다. 이부프로펜은 결정성이 크기 때문에 난용성이며, 따라서 생체이용률(bioavailability)도 낮다. 이와 같은 난용성을 개선하기 위해서는 이부프로펜의 입도를 감소시킬 필요가 있다. 본 연구의 목적은 이부프로펜의 분쇄조건을 최적화하는데 있다. 이부프로펜을 분쇄하기 위하여 유성밀을 사용하였으며, Box-Behnken 방법을 이용하여 분쇄변수들의 최적조건을 구하였다. 이부프로펜 분쇄생성물의 물성을 조사하기 위하여 입도, 결정크기 및 인장강도 측정에는 각각 입도분석기, XRD, tensile/compression tester를 사용하였다. 분쇄 최적조건은 밀회전수는 290 rpm, 시료장입량은 24.6 g, 분쇄시간은 10분이었으며, 이 조건에서 이부프로펜 분쇄생성물의 입도는 $13.5{\mu}m$이었다. 이부프로펜은 분쇄 후 결정크기가 감소하였다. 이부프로펜 분쇄생성물의 정제의 상대밀도가 0.85~0.90인 범위에서 그 정제의 인장강도는 $12{\sim}14Kg_f/cm^2$ 이었다.
본 연구는 지속적 약물방출 전달체로서의 클레이 내의 재결정화 된 이부프로펜 층간삽입 거동에 대해 주안점을 두었다. 이부프로펜의 층간삽입 거동은 X-선 회절 및 열 중량 분석을 통해 확인하였다. 클레이의 기저 공간은 이부프로펜 분자에 의해 1.2 nm에서 1.5 nm까지 증가하였다. 또한 클레이 내부 공간 층에 존재하는 이부프로펜의 부분 운동은 이부프로펜/클레이 나노복합체의 열적 안정성을 증가시켰다. 나노복합체의 in vitro 약물방출 결과는 이부프로펜이 클레이로부터 일정하게 방출됨을 보였다.
초임계 이산화탄소에서의 이부프로펜의 용해도를 측정하였다. 이부프로펜의 용해도는 variable volume view cell이 장착되어있는 고압장치를 사용하여 cloud point를 관찰하는 방법으로 실험하였다. 온도의 범위는 35, 40, $45^{\circ}C$로 하였고 측정된 실험값은 Peng-Robinson equation of state로 모델링 하였다. 이부프로펜의 물리적 특성은 Lydersen, Ambrose 그리고 Joback의 group contribution method를 사용하여 구한 값을 사용하였고, 각각의 결과를 비교하였다. 이산화탄소는 이부프로펜에 대해 큰 용해력을 가진다는 것을 확인하였고, 150bar 부근에서 retrograde 현상이 일어남을 알 수 있었다. 또한 Lydersen의 group contribution method를 사용하여 얻어진 이부프로펜의 물리적 특성으로 PR-EOS와 함께 모델링 한 결과가 다른 method보다 실험값과 더 잘 일치함을 확인하였다. 결과적으로 이 실험을 통해 초임계 공정으로 이부프로펜의 미세입자화 시킬 경우 용질이 용매에 용해되어야 하는 rapid expansion of supercritical solution (RESS)방법이 적용될 수 있음을 확인하였다.
본 연구에서는 이부프로펜(Ibuprofen)분말을 마이크론(Micron) 크기의 입자로 만들기 위하여 극저온 볼 밀링 공정(Cryogenic Ball Milling Process)을 사용하였다. 극저온 볼 밀링 공정은 약 -18$0^{\circ}C$의 질소 분위기에서 6시간 동안 실행되어 졌다 이부프로펜 분말 형상의 변화는 SEM(Scanning Electronic Microscope)촬영을 통하여 관찰하였으며, 분말의 입자 크기와 분포는 입도 분석기(Particle Size Analysis)를 사용하여 극저온 볼 밀링 공정 전ㆍ후의 변화를 관찰하였다(중략)
목 적 : 합병증으로 관상동맥 질환을 일으킬 수 있는 가와사끼병의 급성기 치료에 있어 정맥용 면역 글로불린과 함께 투여하는 고용량 아스피린을 고용량 이부프로펜으로 대체하여 투약시 효과와 가와사끼병의 합병증 발생 빈도를 비교 및 분석함으로서 Reye 증후군과 같은 합병증을 유발할 수 있는 아스피린을 이보다 부작용이 적은 이부프로펜과 같은 다른 비스테로이드 항염제로의 대체 가능성을 분석하였다. 방 법 : 2004년 1월 1일부터 2008년 12월 31일까지 익산 원광대학병원 소아과에 108명의 소아가 가와사끼병으로 진단받았다. 심장 초음파 검사와 혈액 검사를 진단 시점과 진단 약 6-8주 후 시행하여 비교하였다. 본 저자들은 대상 환아들의 특성과 검사소견을 기초로 후향적으로 비교분석하였다. 결 과 : 총 108명의 환아들을 정맥용 면역글로불린 투여 및 고용량 아스피린을 사용했던 군(아스피린 군)과 정맥용 면역글로불린 투여 및 고용량 이부프로펜을 사용했던 군(이부프로펜 군)으로 분류하였다. 아스피린 군은 55명이었고 이부프로펜 군은 53명이었다. 평균 해열 기간은 발열 후 아스피린 군 $6.5{\pm}2.1$일, 이부프로펜 군 $6.9{\pm}1.9$일이었다(P=0.309). 치료 중이나 후 치료실패 환아는 아스피린 군 8명, 이부프로펜 군 10명이었다(P=0.547). 재발한 환아는 아스피린 군 2명, 이부프로펜 군 1명이었다(P=0.580). 혈액 검사에서도 두 군에서 호전된 소견을 보였다. 결 론 : 본 저자들은 가와사끼병 급성기에 있어 정맥용 면역글로불린과 더불어 사용하고 있는 고용량 아스피린 투약에 있어 이부프로펜과 같은 비스테로이드 항염제를 대체하여 투약할 수 있을 것으로 생각되며 이에 Reye 증후군과 같은 아스피린의 치명적인 합병증을 예방할 수 있을 것이다.
초임계 이산화탄소를 역용매로 이용하는 aerosol solvent extraction system (ASES) 방법을 사용하여 HP-${\beta}$-CD 미립자를 제조하였으며, 공정변수가 입자의 크기와 형태에 미치는 영향을 조사하였다. 또한, 초임계 이산화탄소를 이용하여 이부프로펜과 HP-${\beta}$-CD의 포접복합체를 제조하였으며, ASES 공정에 의해 변형된 HP-${\beta}$-CD의 입자 형상이 포접효율에 미치는 영향에 대해 고찰하였다. ASES 공정으로 제조된 HP-${\beta}$-CD 미립자는 50~200 nm 크기의 나노 입자들이 응집된 입자 형상을 나타내었다. 에탄올 수용액을 HP-${\beta}$-CD의 용매로 사용한 경우 구형의 입자가 제조되었으며, 물의 양이 증가함에 따라 입자의 크기가 증가하였다. 초임계 이산화탄소를 이용해 고체상태에서 이부프로펜/HP-${\beta}$-CD 포접복합체를 제조하는 경우 초임계 ASES 방법에 의한 미세입자화 공정을 통해 포접효율을 향상시킬 수 있는 가능성을 확인하였다.
본 연구에서는 레졸, 질산철 그리고 트리블럭 공중합체를 이용하여 직접 탄화과정에 의해 자성체 나노입자가 분산된 탄소나노세공체를 합성하였다. 나노세공 마그네타이트/카본($Fe_3O_4$/carbon) 나노복합체는 낮은 마그네타이트 함량(1 wt%)을 가지고 잘 배열된 이차원적 육방체 구조(p6mm)를 보이며, 균일한 세공크기(3.6 nm), 높은 표면적(635 $m^2/g$)과 세공부피(0.48 $cm^3/g$)를 가진다. 작은 입자크기(10.2 nm)를 가지는 마그네타이트 나노입자는 초상자기성(7.7 emu/g)을 보이고 탄소 세공벽 내에 잘 분산되었다. 나노세공 마그네타이트/카본 물질은 최대 995 mg/g의 아이부프로펜 흡착량을 보였다. 또한, 자석을 이용하여 용액과 나노세공 마그네타이트/카본 물질의 분리가 용이하였다. 본 연구에서 제조된 나노복합체는 우수한 아이부프로펜 흡착제로 작용하였다.
이부프로펜 중 S-enantiomer는 약물학적 효과를 갖고 있으나 R-enantiomer는 여러 가지 부작용을 갖고 있다. 이런 라세미 혼합물은 키랄 고성능 액체 크로마토그래피를 이용하여 효과적으로 분리 할 수 있었다. 실험에서 이용한 column(3.9 ${\times}$ 300 mm)은 Kromasil 10 $\mu\textrm{m}$를 충진하였고, 이동상으로는 n-hexane/tert-butyl methyl ether/acetic acid를 사용하였다. 유속은 1.0 $m\ell$/min 주입부피는 5 ${\mu}\ell$이고, UV 검출기의 wavelength는 220 nm이며 실온에서 실험하였다. 라세미 형태의 이부프로펜을 키랄 고정상으로 채워진 컬럼을 이용하여 이동상의 조성비를 바꿔가면서 이동상의 조성 변화에 따른 두 물질의 분리도의 상관식을 얻었다. 이 상관식을 이용하여 각 조성에 분리도에 미치는 영향을 정량적으로 표시하였고 보간법 또는 외사법에 의하여 실험이외의 조성에 대한 분리도를 예측할 수 있는 장점이 있다.
MAPKs는 다양한 세포자극에 반응하는 중요한 세포신호전달경로이며, 특히 세포의 생존과 사멸과정에 관여한다고 알려져 있다. 그러나 위궤양의 진행에 있어 MAPKs의 세포특이적 활성에 관한 연구결과들에 대해서는 잘 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 이부프로펜에 의해 유도된 위궤양의 진행에 있어 활성화된 MAPKs가 다양한 세포들에 어떻게 분포하는지를 실험하였다. 위궤양 유발은 200 mg/kg 이부프로펜을 하루에 8시간간격으로 3번 투여하였다. 동물부검은 이부프로펜을 투여한 후 24, 48, 72시간에 실시하였고, 위조직은 면역조직화학 및 웨스턴블랏에 사용되었다. 활성화된 p-ERK는 정상 랫드 위점막상피의 위상피증식층에서만 주로 발현되었으나, 이부프로펜을 투여한 후 24시간째에는 위기저부의 벽세포들에서 강하게 발현되었다. 이부프로펜을 투여 후 48시간 경과한 군에 있어서는 위궤양에 인접한 위점막상피 또는 위궤양 기저부의 결합조직에 나타난 신생혈관, 염증세포 및 육아조직에서 p-ERK가 강하게 발현되었다. 반면에 p-JNK는 초기 위점막손상을 나타내는 위표면점막상피와 샘위의 점막상피세포의 핵에서 주로 발현되었다. 점차적으로 p-JNK는 위궤양 기저부의 결합조직내에 침윤된 염증세포, 섬유모세포에서 특히 강하게 염색되었다. P-p38 양성세포는 위점막의 결합조직내에서 분산되어 관찰되었으며, 특히 위궤양 기저부의 결합조직내로 침윤된 대식 세포에 강한 염색성을 나타내었다. 이상의 연구결과는 각각의 MAPK들이 위궤양진행에 있어 특정세포들의 활성화에 관여하는 것으로 보여진다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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