암치료에 있어서 암세포의 약제 내성 극복에 관한 연구는 새로운 항암제의 개발 못지 않게 중요한 과제이다. 다약제 내성을 극복하기 위하여서는 여러 가지 변조물질(modulators)이 항암제와 결합투여되고 있지만, 아직까지 이들 변조물질중 어느 것이 다약제 내성의 극복에 더 효과적인지는 밝혀지지 않고 있다. 본 논문에서는 인체 암세포주를 대상으로 여러 종류의 항암제에다 변조물질들을 결합투여하는 경우 용량-반응곡선으로부터 상승효과를 검정할 수 있게 통계기법을 소개하고, 또한 일반화 선형모형의 계산 프로그램인 글림 패키지(GLIM Package)의 매크로(macro)를 사용하여 실제 실험자료를 분석한다. 이러한 분석결과는 in-vivo 실험을 통한 실제 임상적용의 근거를 제공하리라 믿어진다.
세계적인 침입해충 담배가루이(Bemisia tabaci Gennadius)의 한국 계통과 중국 계통의 유연관계를 알아보기 위하여 2019년에 채집한 두 계통들의 biotype 분포, 살충제 반응, 바이러스 보독율을 조사하고 차이를 분석하였다. 미토콘드리아 COI 유전자 서열을 이용하여 집단 분석한 결과 국내는 모든 지역계통에서 Q biotype만 발견되었으며, 중국은 B biotype (14.3%)과 Q biotype (85.7%)이 동시에 발견되었다. 담배가루이 Q biotype의 haplotpye 구성도 중국은 모두 Q1 그룹만 관찰되었고 Q1H1 (79.8%), Q1H2(20.2%)로 구성되어 있었으며, 한국은 Q1이 우세한 가운데 Q2도 관찰되었으며 Q1 그룹의 구성도 Q1H1 (1.7%), Q1H2 (97.5%)로 중국과는 크게 달랐다. 15종 살충제에 대한 약제반응은 국내 계통은 일부 약제를 제외하고 대부분 약제에서 충분한 살충력(mortality≥80%)을 보여주었으나 중국 계통은 40% 이하의 살충력을 보인 약제들이 다수 있었으며 한국보다는 높은 저항성을 갖고 있었다. 토마토 황화잎말림바이러스(TYLCV)의 보독율은 국내 계통에서는 발견되지 않았으며 중국의 경우 0~60%(평균 21.4%)가 발견되었다. 따라서 한국와 중국의 담배가루이 계통 간에는 유전적 조성과 살충제 반응, 바이러스 보독율에 있어서 큰 차이를 보여주었으며 양국의 담배가루이가 서로 다른 유입 패턴을 갖고 있음을 알 수 있었다.
연구배경: 표피성장인자수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR) 티로신 활성효소 억제제(tyrosine kinase inhibitor, TKI)는 진행성 비소세포폐암의 새로운 치료제이다. 몇몇 연구 결과 gefitinib와 erlotinib에 대한 반응률과 반응 예측인자에 차이가 있을 가능성을 제시하였다. 저자들은 한국인 진행성 비소세포폐암에서 gefitinib와 erlotinib의 효과 및 독성을 비교하고 각 약제에 대해 서로 다른 반응 예측인자가 있는지 평가하였다. 방 법: 2003년 7월부터 2009년 2월까지 이화여자대학 교부속병원에서 진행성 비소세포폐암으로 gefitinib 또는 erlotinib로 치료 받은 환자들의 임상정보를 수집하였다. 중앙 생존기간은 Kaplan-Meier법으로 계산하였다. 결 과: 대상 환자는 총 86명이었다(gefitinib군 52명 대 erlotinib군 34명). 나이의 중앙값은 64세였고 53명(62%)이 남자였다. 86명 중 83명에서 반응평가가 가능했으며, 83명 중 35명이 반응을 보였고 12명이 안정성 질환이었으며 36명이 진행성 질환으로, 치료 반응률이 42%였고 질병 조절률이 57%였다. 중앙 추적관찰기간 502일 동안, 진행까지의 중앙기간은 129일이었으며 중앙 생존기간은 259일이었다. 치료 반응률(gefitinib 44% 대 erlotinib 39%, p=0.678), 중앙 생존기간(gefitinib 301일 대 erlotinib 202일, p=0.151) 및 병의 진행까지 기간의 중앙값(gefitinib 136일 대 erlotinib 92일, p=0.672)은 두 군 사이에 차이가 없었다. 두 약제는 비슷한 독성을 보였다. Cox 회귀모형을 이용한 다변수분석에서 선암이 생존과 관련된 독립적인 예후인자였다(상대위험도: 0.487, 95% 신뢰구간: 0.292~0.811, p=0.006). 아집단 분석 결과 두 약제에 대한 서로 다른 반응 예측인자는 없었다. 결 론: Gefitinib와 erlotinib 사이에 반응률, 생존기간, 진행까지의 기간 및 독성에 차이는 없었다. 각 약제에 대한 특이적인 반응 예측인자도 없었다.
연구 배경 : Gefitinib은 경구용 상피세포 성장인자 수용체 억제제로서 주로 동양인, 여성, 비흡연가, 선암 세포형의 폐암 환자에서 반응율이 좋은 것으로 되어 있으나 그 정확한 기전에 대해 밝혀진 것을 없다. 최근 몇몇 보고에 의하면 병기가 진행된 폐암 세포에서 PTEN 발현이 감소되어 있었으며, 또한 PTEN 발현이 감소된 폐암 세포주에서 EGFR tyrosine kinase inhibitor의 반응율이 감소되었음을 보고한 논문들이 있다. 이에 저자들은 본원에서 비소세포 폐암으로 진단받고 표준 항암화학요법에 실패한 이후 gefitinib으로 치료받은 환자군의 폐조직을 대상으로 PTEN의 발현 정도를 조사하였으며, PTEN의 발현 정도와 임상병기, 치료반응율과의 상관관계에 대해 분석하였다. 대상 및 방법 : 2002년 1월부터 2004년 8월까지 본원에 내원하여 원발성 비소세포성 폐암 진단 받은 후 표준 항암 화학요법에 실패하고 gefitinib을 복용한 환자 38명 중 2개월 이상을 투여 받아 반응 정도를 평가가 가능한 환자로서 폐조직에 대해 PTEN 면역조직화학 염색 및 정량화를 시행할 수 있었던 22명의 환자들에 대해 환자들의 약제 반응율과 PTEN의 발현양상과의 관계에 대해 후향적으로 조사하였다. 결 과 : 평균 연령은 62세, 남녀의 비는 6.3:1이었으며, 조직 병리학적 분류는 편평상피암 32%, 선암 59%, 대세포암 등 기타가 9%였다. 병기는 I 병기 1례, II 병기 1례, III 병기 9례, IV 병기가 11례였다. ECOG performance status는 grade 0-1이 9명, 2가 11명, 3이 2명이었다. 조직 병리학적 분류에 따른 PTEN 발현의 유의한 차이는 없었다. 또한 TNM 병기 상승에 따른 PTEN 발현율과는 서로 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 그 러나, 약제 반응을 보인 군에서 약제 반응을 보이지 않은 군보다 PTEN 발현율이 통계적으로 유의하게 높게 나타났다(p=0.039). 결 론 : 표준 항암 화학 요법에 실패하고 gefitinib을 복용한 비소세포 폐암 환자의 약제 반응율과 종양 억제 단백질인 PTEN의 발현율과 서로 상관관계가 있다.
4-HPPD저해 제초제에 의한 주요 벼품종의 약해반응과 약제반응에 관여하는 유전자(HIS1) 특성을 구명하기 위해 본시험을 수행하였다. Benzobicyclon 액상수화제 처리에 Japonica 품종인 상주벼에는 백화증상의 약해증상이 발생하지 않았으며, Japonica 품종임에도 불구하고 삼백벼에서는 기준량에서는 2-3, 배량에서는 3-4의 백화증상의 약해가 발생하였으며, 산들진미, 금영 품종에서는 3-4 및 4-5의 약해증상을 보였다. 또한 Indica 품종인 IR-8 품종에서는 기준량에서 3~5, 배량에서는 4~6의 가증 심한 약해증상을 보였다. 4-HPPD저해 제초제애 대해서 약제반응에 관여하는 HIS1 유전자 보유여부를 확인하기 위해 일반계 품종인 상주벼와, 삼백벼, 산들진미, 금영과 통일형 품종인 IR-8품종으로부터 저항성 표적유전자와 동일 HIS1 유전자를 분리하였다. 각 품종별 HIS1유전자를 PCR등을 통해 염기서열을 확인한 결과 HIS1 유전자는 생태형에 상관없이 시험한 5품종 모두에서 HIS1유전자를 보유하고 있는 것으로 확인되어, 본 유전자로 HPPD 약해 발생 유무를 검증할 수 없음이 확인되었다.
톡소포자충의 pyrimethamine (PBM)과 methotrexate (MYX)에 대한 효소활성 및 유전자 발현 의 변화를 살펴본 결과 두 약제를 처리한 경우 모두 약제 농도의 증가에 따라 생존력이 감소하였으며, 계대가 진행에 따라 DHFR 효소활성은 증가하였다. PBM의 경우, 0.01 mM을 사용한 1차 계대시 효소 활성이 33.9%를 나타낸 반면, 10배로 농도를 증가시킨 4차 계대에서는 63.5%로 약 2배 증가하였다. WIBC의 경우에는 1차 계대시 77.4% ($1{\;}{\mu\textrm{m}}$), 4차 계대시 82.2% ($10{\;}{\mu\textrm{m}}$), 7 차 계대시에는 141.3% ($100{\;}{\mu\textrm{m}}$)로 1차 계대와 비교하여 볼 때 효소활성이 약 183% 증가한 것으로 나타났다. 특히 DHFRWIRNA의 양은 4차 계대시에 1차 계대시와 비교하였을때, PBM 농도 증가에 따라 각각 1. 5배 이상씩 증가하였으며, WRC의 경우 역시 rnRNA양의 변화는 관찰되었으나, 그 변화에 따른 유의성은 없었다. 이상의 결과로 PlM에 대한 톡소포자충의 반응은 DHFR 효소환성 증가 및 mRNA 수준 즉, transcriptional love떼서 조절되는 것임을 알 수 있었으며, Mn(에 대한 톡소포자충의 반응은 DHFR 효소활성 증가에 기인하나, PW에 의해 유발되는 반응과는 다른 약제 극복 기전이 존재하는 것으로 추정되었다.
2008년 5~6월 사이 상주 지역 감 과수원으로부터 분리한 탄저병균(Colletotrichum gloeosporioides)의 prochloraz manganese complex, tebuconazole, mancozeb+myclobutanil, fluquinconazole+prochloraz, tebuconazole+toIyfluanid 등 총 5종의 살균제에 대한 반응을 조사하였다. 분리한 탄저병균 110균주 중 prochloraz ($250\;{\mu}g/m{\ell}$)과 tebuconazole($125{\mu}g/m{\ell}$)에 대하여 각각 97.3%와 98.2%의 균주가 91%이상의 균사생육이 억제되는 것으로 나타났다. Mancozeb + myclobutanil, fluquinconazole + prochloraz 및 tebuconazole + tolyfluanid 스테롤 생합성 저해제와 다른 약제의 합제에 대하여 91% 이상의 균사생육이 억제되는 균주의 비율은 각각 96.4, 99.1 및 96.4%로 나타났다. 공시한 약제 중 감수성이 가장 높은 약제는 fluquinconazole + prochloraz로 나타났다. Tebuconazole과 tebuconazole + tolyfluanid 약제간 r=0.85으로 약제간 교차 저항성의 위험성이 높은 것으로 나타났다.
항결핵제 치료 도중 병변이 악화되거나 새로 생기는 경우 일시적인 역설적 반응과 치료 실패를 감별하는 것이 중요하다. 역설적인 반응은 폐외 결핵, 특히 림프절과 중추신경계 결핵에서 잘 나타나는데 기존의 약제를 그대로 사용하더라도 일반적으로 잘 치유가 된다. 저자들은 속립성 폐결절이 항결핵제 투여 후 호전되고 있었으나 두개강내 결절은 오히려 악화된 소견을 보였지만 치료 약제를 변경하지 않았음에도 결국 치유된 역설적 반응을 경험하였기에 이를 보고하는 바이다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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