• Communications for Statistical Applications and Methods
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• 제18권2호
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• pp.179-187
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• 2011

제 1상 입상시험의 주된 목적은 신약의 최대허용용량(Maximum tolerated dose; MTD)의 추정이다. 본 논문에서는 실험으로 얻어진 Dose-toxicity data를 S자 모형에 적합 시켜 MTD를 추정하는 방법을 제안하였다. 멈춤 규칙(stopping rule)에 의해 MTD가 결정되는 방법과 미리 정해진 표본수에서 실험을 종료하고 MTD를 추정하는 기존의 추정방법을 본 논문에서 제안한 방법과 모의실험을 통하여 비교하였다.

• 응용통계연구
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• 제27권7호
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• pp.1115-1123
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• 2014

제 1상 임상시험의 주목적은 시험약의 독성을 평가하여 부작용을 최소화하고 안전하게 투여할 수 있는 적정 용량인 최대허용용량(Maximum Tolerated Dose; MTD)의 추정이다. 기존에 최대허용용량 추정 방법에는 SM방법(Storer, 1989; Korn 등, 1994), ATD방법(Simon 등, 1997) 그리고 DM방법(Dixon과 Mood, 1948) 등이 있다. 본 논문에서는 초기 가속 단계를 적용하여 약효가 없는 낮은 용량에 많은 피험자들이 배정되는 점을 보완하고, 이 초기 가속 단계로 빠르게 용량을 증가함으로 인해 떨어진 안전성을 개선하기 위해 용량감량을 허용하는 방법을 적용시켜 MTD 를 추정하는 방법을 제안하였다. 기존의 방법들과 본 논문에서 제안한 방법을 모의실험을 통해 비교하였다.

• 대한환경공학회지
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• 제39권3호
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• pp.132-139
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• 2017

내분비계 장애물질 (EDCs)은 생물체내에 유입되면 내분비계의 정상적 기능을 방해하는 특징이 있으며, 일반화학물질과는 다른 독성기전을 보이기 때문에 기존의 생태독성기법과 달리 EDCs만의 독성을 평가하기 위한 생태독성기법 및 독성종말점의 개발을 위한 연구가 필요하다. OECD, ASTM 및 USEPA와 같은 신뢰성 있는 국제기관에서는 EDCs의 생태독성기법들을 제안하고 있는 상황이다. EDCs가 유해성이 알려진 만큼 국내에서도 EDCs관련 정부지원 사업이 일부 EDCs에 대해 사업장에의 배출량, 환경매체에서 검출농도를 지속적으로 모니터링하고 있으며, EDCs관련 연구들이 보고되고 있다. 그러나 국내에는 EDCs를 대상으로 하는 생태독성기법이 부재한 상황이다. 본 연구에서는 국외 EDCs의 생태독성기법을 조사 및 분석하여 제안된 생물종과 독성종말점의 종류 및 시험조건 파악하고자 하였다. 그 결과, ISO에서는 아직 EDCs 생태독성기법을 따로 제안하고 있지 않은 상태이며, OECD, ASTM, USEPA에서만 수서생물종인 어류 양서류, 물벼룩 및 요각류, 토양생물종인 지렁이, 애지렁이, 톡토기, 진드기, 토양선충, 그리고 퇴적물서식종인 지렁이와 깔따구에 대한 EDCs 평가기법이 제시되어 있고, 생식, 호르몬, 성장, 비탈로제닌, 성비 및 발달 등과 관련된 독성종말점으로 제안되어 있었다. 결론적으로 EDCs 대상의 생태독성 평가방법은 매우 제한적이며, 생태독성 기법 개발 및 독성종말점을 개발하기 위한 연구가 필요한 것으로 판단된다.

• Journal of Dairy Science and Biotechnology
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• 제34권2호
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• pp.117-135
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• 2016

본 시험은 sialic acid가 23%를 함유하도록 제조한 유청가수분해단백분말제제(whey protein of hydrolysis)의 기능성 식품원료로 개발을 위한 동물안전성을 평가에 연구목표를 두었다. 시험물질은 sialic acid 23%(v/v)와 원료인 GMP(glycomacropeptide)가수분해 단백질이 87%(v/v)로 구성되어 있었다(시험명: 23%-GNANA). 시험물질의 독성 유무는 한국식품의약안전청(KFDA, 2014)과 OECD(2008)의 의약품 등의 독성시험 기준에 따라 실시하였다. 평가방법으로서, 시험물질의 투여용량을 0, 1,250, 2,500 및 5,000 mg/kg/day하여 SPF Sprague-Dawley 계열 암수 랫드에 90일 동안 반복경구투여하였을 때 나타나는 독성 여부를 평가하였다. 평가항목으로서는 사망률, 일반증상관찰, 체중 변화, 사료섭취량 측정, 안검사, 요검사, 혈액학적 및 혈액생화학적 검사, 부검 시 장기의 중량 측정, 부검 시 육안적 및 조직병리학적 검사 등을 평가하였다. 결과로서, 시험물질로 인한 일반증상 및 사망동물은 발생하지 않았다. 또한, 안과학적 검사, 요검사 그리고 혈액학적 및 혈액이화학적 이상 여부와 부검 시 육안적 검사 및 조직병리학적 검사에서 대조군 대비 특이한 변화는 관찰되지 않았다(P<0.05). 이외의 평가 항목에서, 암컷은 사료섭취량과 증체율이 다소 감소하였고, 그리고 수컷에서는 요의 SG와 PRO 및 고환 무게가 다소 증가하는 경향을 보였지만, 시험물질-유래 경미한 변화(non-adverse effect)가 고용량군(5,000 mg/kg/day)만 확인되었다. Weight-based classification(독성 강도에 따른 분류)를 적용한 최종 독성평가 결과는 다음과 같다. 수컷의 경우, NOEL(No Observed Effect Level)은 5,000 mg/kg/day 그리고 암컷의 경우는 NOAEL(No Observed Adverse Effect Level)은 5,000 mg/kg/day로 최종 확인되었다. 따라서, 암수 모두에서 시험물질의 NOAEL은 투여최대용량인 5,000 mg/kg/day로 확인되었다. 결론적으로, 시험물질인 유청가수분해단백분말제제는 건강기능식품의 특성상 임상허용용량인 1,000 mg/kg/day의 5배 수준에서 안전함을 확인되었다.

• 한국해양학회지:바다
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• 제13권2호
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• pp.121-128
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• 2008

해조류를 이용한 수생태독성시험법으로 대형 녹조 구멍갈파래(Ulva pertusa)의 포자형성률을 endpoint로 사용하는 독성시험법이 개발되었다. 생태독성시험을 위한 최적 조건은 광조사량 $100\;{\mu}mol{\cdot}m^{-2}{\cdot}s^{-1}$, 수소이온농도(pH) $7{\sim}9$, 염분 $25{\sim}35\;psu$ 그리고 수온 $15{\sim}20^{\circ}C$이다. 본 시험법의 민감도는 표준중금속(Cd, Cu, Pb, Zn)을 가지고 확인하였고, 오염 시료에 적용 가능성은 9 지역의 산업폐수 또는 생활하수 오니 용출액(elutriate)을 이용하여 이루어졌다. 네 종의 중금속에 대한 포자형성률 억제 반응의 $EC_{50}$ 값을 산출한 결과, 구리($0.062\;{mg}{\cdot}L^{-1}$) > 카드뮴($0.208\;mg{\cdot}L^{-1}$) >납($0.718\;mg{\cdot}L^{-1}$) > 아연($0.776\;mg{\cdot}L^{-1}$) 순으로 민감하게 나타났는데, 이러한 결과는 US EPA에서 제공하는 ECOTOX DB에 탑재되어 있는 국제적으로 공인된 수생태 독성시험법 결과와 비교해 볼 때, 더 높은 중금속 민감성을 보였다. 현장시료에 대한 포자형성률 억제 반응의 $EC_{50}$ 값을 살펴보면 산업폐수오니($EC_{50}=6.78%$)에서 가장 높고 정수장오니($EC_{50}=15.00%$)에서 가장 낮은 독성 반응을 보이는 것으로 나타났다. 산업폐수 또는 생활하수오니 용출액내에 함유된 독성원 농도와 산출된 $EC_{50}$ 값 사이에 상관성을 밝히기 위해 Spearman rank correlation test를 실시한 결과, 구리, 카드뮴, 납 그리고 아연이 구멍갈파래의 포자형성 저해 반응과 밀접한 상관관계가 있는 것으로 확인되었다. 본 시험법은 독성 민감성이 높고, 사용이 간편하고, 경제적이고, 해석이 용이하며, 대량의 시험재료 확보가 상시 가능하고, 배양이 어렵지 않아 매우 편리한 시스템이라고 할 수 있다. 특히, 파래의 포자형성 과정이 파래 집단의 성쇠와 밀접한 관련이 있으므로 생태적인 의미까지 포함하기에 보다 다양한 독성물질을 대상으로 독성민감성이 확인될 경우, 수서 생태독성을 진단하는데 유용한 프로토콜로 사용될 수 있을 것으로 사료된다. 또한, 파래류는 넓은 지리적 분포와 속 수준에서 포자형성 과정의 유사성 때문에 전 세계적으로 광역적 적용이 가능할 것으로 기대된다.

• 한방안이비인후피부과학회지
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• 제24권1호
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• pp.96-110
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• 2011

목적 : 본 임상시험을 통하여 혈열(血熱)형으로 변증된 아토피피부염의 한약 치료 후 임상 효능과 안전성을 관찰함으로써 아토피피부염에 대한 한약치료의 유용성을 평가하고자 한다. 방법 : 본 임상시험은 무작위배정, 이중맹검, 양성대조군, 평행 설계로 진행되었다. 자의에 의해 임상시험 동의서에 서명한 대상자 중 선정기준 및 제외기준에 부합된 36명의 대상자들에게 시험약과 양성대조약 과립제를 1일 3회(5.0g* 3회/ 1일) 4주간 복용하도록 하였다. 36명 중 31명의 환자가 4주간의 치료를 종료하였다(시호청간산 복용군: n = 16, 소풍산 복용군: n =15). 아토피피부염 증상을 평가하기 위해 Scoring atopic dermatitis (SCORAD) index와 Eczemaarea and severity index (EASI) 를 사용하여 시험 시작 전과 4주 후 시험 종료일에 환자들의 피부소견을 평가하였다. 아토피 피부염에 대한 한약치료의 안정성을 평가하기 위하여 치료 전후 혈중 AST, ALT, BUN, creatinine 변화를 검토하여 한약치료의 간/신독성 여부에 대해 조사하였다. 결과 및 결론: 두 군 모두에서 유의하게 SCORAD 점수와 EASI 점수가 감소하였으나 두 군 간의 차이는 유의하지 않았다. 부종/구진, 찰상 항목의 점수에는 두 군 간에 유의한 차이가 관찰되었다. 31명의 환자에게서 한약 치료 후 간장과 신장에 미치는 독성이 발견되지 않았으며 한약투여와 관련된 이상반응은 보고되지 않았다. 위의 결과로부터 시호청간산과 소풍산이 혈열형 아토피피부염에 대한 효과적이고 안전한 치료 방법이 될 수 있을 것으로 생각된다.

• 한국화재소방학회논문지
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• 제25권6호
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• pp.27-31
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• 2011

본 연구에서는 건축물 내장 재료에 대한 연소독성평가와 독성지수연구로써 FT-IR을 이용한 연소가스 분석실험을 하였다. 독성지수를 산정하기 위한 실험의 화재모델로 콘 칼로리미터 화재모델(KS F ISO/TR 9122-4)을 사용하였으며 ISO 19702의 절차에 따라 FT-IR을 이용하여 건축 재료의 연소로부터 발생되는 가스의 분석을 수행하였다. 국제규격에서 제시하고 있는 몇 가지 독성지수 산정법 중 ISO 13344에서 규정하는 방법에 따라 FED 값을 산정하였으며, 30분간 시험동물에 노출 시 대상의 50 %가 사망하는 농도인 $LC_{50}$을 기준으로 하여 3가지 재료의 독성지수화를 통해 상대적인 독성 위험도를 평가하였다. 그 결과로 0.025~0.285의 FED가 산출되었으며 우레탄에서는 HCN이 검출되었다.

• 응용통계연구
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• 제35권2호
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• pp.251-263
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• 2022

제1상 임상시험은 '투약 용량 발견 시험(dose finding study)'라고도 불리는데 동물 실험 또는 시험관 실험을 통하여 개발된 신약 물질을 사람에게 시험하는 첫 단계이다. 제 1상 임상시험의 목적 중 하나는 환자에게 허용할 수 있으면서 최대의 효능을 가진 복용량인 최대허용용량(maximum tolerated dose, MTD)을 결정하는 것이다. 본 논문에서는 다양한 멈춤 규칙을 이용한 MTD 추정법들을 소개한다. 또한 모의실험을 통해 SM3, NM, Rim, J3, BSM 방법을 비교하고 효율적인 MTD 추정법에 대해 고찰한다. 모의실험 결과 BSM방법이 목표독성확률에 가장 가깝게 MTD를 추정하는 것으로 나타났다. 또한 J3방법의 피험자 수가 가장 적었다. 이러한 결과는 두 방법의 멈춤 규칙의 특성 때문이라고 판단되는데 BSM방법은 독성 반응이 있을 때 같은 용량에 피험자를 2명 또는 1명을 추가한다. 또한 J3방법은 동일한 용량에 할당되는 최대 피험자 수가 다른 방법에 비해 적다. 이러한 특성들을 결합하여 추정법을 개선한다면 더 효율적으로 MTD를 추정할 수 있을 것이다. 특히 BSM방법의 멈춤 규칙을 이용하면서 총 피험자 수를 줄일 수 있다면 적은 수의 피험자로 정확한 추정이 가능할 것이다.

• 한국식품위생안전성학회지
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• 제31권5호
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• pp.356-364
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• 2016

식물에서 흔히 존재하는 isoquercetin의 유전독성을 평가하기 위하여 최종평가항목인 DNA 절단 및 염색체 손상을 quercetin과 비교 평가하였다. 7주령의 수컷 ICR 마우스를 사용하였고 3일 동안 시험물질을 경구로 투여하였다. 부형제로 0.5% carboxymethylcellulose를 사용하였고 isoquercetin과 quercetin은 각각 250, 500 mg/kg/day로 투여하였으며, 양성대조물질로 ethyl methanesulfonate 200 mg/kg/day를 사용하였다. 일차 투여 후 48시간에 그리고 마지막 투여 후 3시간 내에 부검하였고 조직을 적출하였다. DNA 손상은 Comet assay를 사용하여 위와 간세포에서 관찰하였고, 소핵시험은 골수세포에서 소핵 분석방법을 사용하여 평가하였다. 두 가지 유전독성 시험을 동일 마우스를 사용하여 수행하였다. 그 결과, isoquercetin과 quercetin의 경구 투여는 500 mg/kg/day에서도 위와 간에서 DNA 손상을 초래하지 않았으며 골수세포에서 소핵을 유발하지 않았다. 따라서 본 연구에서 사용한 플라보노이드는 본 실험 조건하에서 유전독성을 유발하지 않는 것으로 사료된다.

• 한국산학기술학회:학술대회논문집
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• 한국산학기술학회 2012년도 춘계학술논문집 1부
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• pp.36-38
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• 2012

본 연구는 석탄계 핏치를 원료로 하여 구형 활성탄소를 제조하여 독성 물질인 Dimethyl Methlphosphonate, Hydrogen Chloride에 대한 흡착과파 특성을 연구하였다. 본 연구에서 적용된 구형활성탄 제조방법은 피치를 이용하여 제조하였다. 제조방법은 원료 핏치의 연화점을 상승시키는 전처리 과정, 상기 전처리된 원료 핏치 용융물을 수용액에 현탁시켜 구형입자로 성장시키는 구형화 과정, 구형입자를 산화, 탄화 및 활성화하는 과정으로 구성되며 첨착 활성탄소에 첨착되는 첨착물질의 성분 및 첨착방법의 변화에 따른 독성가스의 흡착성능을 관찰하기 위하여 Dimethyl Methlphosphonate와 Hydrogen Chloride 가스를 대상으로 열중량반응기를 이용하여 흡착실험을 수행하였다. 최적의 담지체 선정을 위하여 담지금속에 따른 흡착능을 시험하여 최적 금속과 함침량을 도출하였다.