• 한국응용약물학회:학술대회논문집
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• 한국응용약물학회 1994년도 제2회 추계심포지움
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• pp.99-104
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• 1994

Renin-Angiotensin계는 정상 및 질병시의 혈압조절에 매우 중요한 역할을 담당하고 있음이 밝혀지면서, 이 조절계의 특정단계를 간섭함으로써 새로운 고혈압치료제를 개발하려는 연구가 일찍부터 시도되었다. (그림 1). 그 중에서 내인성 생리활성물질인 Angiotensin II의 합성을 차단하는 ACE 저해제는 임상적으로 고혈압 및 심부전치료제로서 유용성이 인정되어 현재 널리 사용되고 있다. ACE 저해제는 종종 마른기침, 발적과 같은 부작용이 나타나므로 이러한 부작용을 극복하려는 연구가 많이 있었으나 이는 작용기전에서 기인되는 것으로 해결에 한계를 보여왔다. 그런데 1982년 일본의 Takeda사의 연구진은 S-8307, 8308이라는 효과가 매우 약하기는 하지만 Angiotensin II 수용체를 선택적으로 차단하는 비펩타이드성의 AII길항물질을 특허 출원하였다. 미국의 Du Pont사는 AII길항약물이 효능은 그대로 유지하면서 ACE 저해제들의 부작용을 해결할 수 있을 것으로 예상하고 Takeda 화합물을 모핵으로하여, 많은 유도체들을 합성하면서 구조-활성 연구를 수행한 결과 비펩타이드성길항제인 Dup 753(Losartan, Cozaar$^{R}$) (2-N-butyl-4-chloro-5-hydroxymethyl-1-(2'-(1H-tetrazole-5-yl)biphenyl-4-yl) imidazole, potassium salt)을 발견하게 되었다. 이 Dup 753은 특별히 AII수용체중 혈압조절과 관련이 있는 AT1 수용체를 선택적으로 차단하는데, 효력은 ACE 저해제인 captopril과 유사하며, 경구흡수가 잘되고 지속시간이 길어 하루에 한번 먹는 경구제제로 개발되고 있는 것으로 알려져 있다. 이 Dup 753의 지속시간이 긴 것은 그 대사물인 Exp 3174에 기인하는 것으로 알려져 있으며, 대사체가 Dup 753에 비해 효력도 훨씬 더 높고 지속시간도 길어서, Dup 753은 일종의 prodrug적 개념이 들어있는 약물이라 할 수 있다.

• 생명과학회지
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• 제13권6호
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• pp.843-848
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• 2003

가금티프스는 가금류에 Salmonella gallinarum이 원인균이 되어 발병하는 양계산업에 막대한 지장을 주는 질병이다. 가금티프스를 억제하기 위한 생균제 개발을 위한 목적으로써 가금티프스 원인균인 Salmonella gallinarum의 생육을 저해시킬 수 있는 길항균주를 토종닭의 내장으로부터 분리하여 생육특성과 길항물질 생산성을 조사하고, 이 균주를 분류학적으로 동정하였다. 분리된 길항균주는 Bacillus amyloliquefaciens와 98% 상동성을 나타내어 최종적으로 Bacillus amyloliquefaciens Y3로 명명하였다. 0.3% maltose, 0.2% $NH_4Cl,\; 37^{\circ}C$ pH 7에서 균생육 및 길항물질의 생산능이 가장 우수하였으나 장내 담즙에 대한 내성은 크게 나쁘지 않을 것으로 확인되어졌다. 생산된 길항물질을 추정하여 본 결과 분자량이 10,000보다 작은 저분자물질이었으며 $80^{\circ}C$에서 20분간 열처리한 후에도 80%의 활성을 유지하는 내열성 물질임을 확인할 수 있었다. 향후 선발되어진 Bacillus amyloliquefaciens Y3가 생산해내는 길항물질에 대한 연구와 개량을 통하고 장내 정착성 실험을 거쳐 우수균주로 확인되면 양계산업에 사용될 우수한 생균제로 개발이 가능할 것이라 생각된다.

• 한국응용곤충학회지
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• 제61권1호
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• pp.101-108
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• 2022

곤충생장조절제(IGR)은 대상 해충에 대한 특이성이 높고 환경에 대한 독성이 상대적으로 낮다는 장점으로 유기합성 살충제를 효과적으로 대체할 수 있는 유망한 수단으로 여겨진다. 현재 시판되는 곤충생장조절제는 작용 기작에 따라 유충호르몬 작용제(JHA), 탈피호르몬 작용제(EA) 및 키틴 합성 저해제(CSI)의 세 가지로 구분된다. 최근 들어, 이집트숲모기의 Met과 FISC/CYC 유전자를 yeast two-hybrid system에 도입하여 유충호르몬에 의해 매개되는 Met과 FISC/CYC의 결합을 in vitro에서 구현하였으며, yeast two-hybrid β-galactosidase assay를 통하여 식물과 미생물 및 화합물 library로부터 다양한 유충호르몬 길항제(JHAN)가 분리되고 있다. 유충호르몬은 곤충의 발달, 생식, 휴면 등을 포함한 다양한 생리 작용을 조절하기 때문에, 유충호르몬 길항제는 대상 해충의 내분비 신호 전달을 방해하여 비정상적인 발달 및 유충 단계에서의 치사를 초래하며, 이는 유충호르몬 길항제가 넓은 기주 범위를 가진 살충제 개발에 효과적으로 이용될 수 있다는 것을 시사하였다. 따라서 본 논문에서는 유충호르몬 길항제의 작용점인 Met에 의해 매개되는 유충호르몬의 신호 전달 체계와 친환경 살충제로서의 유충호르몬 길항제의 전망에 대해 알아보고자 하였다.

• 대한화장품학회지
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• 제41권3호
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• pp.243-252
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• 2015

멜라노사이트에서 생성된 멜라노좀은 수상돌기를 따라 케라티노사이트로 이동한다. 세포막을 통한 정보 전달계에 관여하는 protease activated receptor-2 (PAR-2)는 SLIGKV와 같은 펩타이드에 의해 활성화되어 멜라노좀 전달을 증가하는 역할을 한다고 보고되어 있다. 본 연구에서는 새로운 PAR-2의 저해제를 찾고 본 저해제가 멜라노좀의 이동과 색소침착을 저해함을 확인하고자 하였다. PAR-2가 활성화되면 G 단백질이 방출되고, 이때 증가하는 세포 내 칼슘 이온 농도가 lobaric acid에 의하여 감소하는 것을 확인하여 lobaric acid가 PAR-2의 길항제로 작용할 수 있음을 발견하였다. 각질형성세포에서 SLIGKV에 의해 증가된 형광 비드 uptake가 lobaric acid에 의해 억제 되는 것을 확인하였고 또한, 분리된 멜라노좀을 이용한 시험에서도 동일한 경향을 나타내었다. 멜라노사이트와 케라티노사이트를 공동 배양하여 멜라노좀의 이동을 공초점 현미경으로 관찰한 결과, lobaric acid에 의해 멜라노좀의 전달이 억제되었다. 인공피부조직에 lobaric acid를 처리하였을 때 색소 침착이 억제됨을 확인하였고, 또한 Fontana-Masson 염색을 통해 멜라닌의 양이 감소함을 확인하였다. 이상의 결과를 통해 lobaric acid가 PAR-2 길항제로 작용함으로써 케라티노사이트로 멜라노좀 전달을 억제하고 이를 통해 피부 색소 침착을 저해함을 확인할 수 있었다.

• Applied Biological Chemistry
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• 제47권1호
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• pp.27-32
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• 2004

가금티프스는 닭, 오리, 칠면조, 꿩 등 가금류에 Salmonella gallinarum이 원인균이 되어 발병하는 질병이다. 본 연구는 가금티프스를 방제하기 위한 생균제 개발을 위한 기초조사의 목적으로 가금티프스 원인균인 5. gallinarum 의 생육을 저해시킬 수 있는 길항균을 야생꿩에서 분리, 선발했다. 최종적으로 3종의 우수 길항균주를 선발하였으며 선발, 분리된 길항균을 동정한 결과 Ll9, L33균주는 similarity가 100%인 Sphinromonas sanguis로 동정 되었고 L50균주는 similarity가 96.2%로써 Sphinromonas sanguis의 근연종으로 동정되었다. 선발된 길항균주가 생산한 길항물질의 특성을 확인해본 결과, S. gallinarum을 저해하는 물질이 고분자성 물질이고 내열성임을 추정 할 수가 있었다. S. sanguis Ll9의 경우 배양 20시간 이후부터 길항물질이 생산되었으며 탄소원, 질소원을 각각 maltose, $(NH_4)_2SO_4$를 첨가하였을 때 가장 높은 길항력을 나타내었다. S. sanguis L33의 경우 배양 22시간 이후 부터 길항물질이 생산되었으며 탄소원, 질소원을 각각 galactose, urea를 첨가하였을 때 가장 높은 길항력을 나타내었다. S. sanguis L50은 배양 10시간 이후부터 길항물질을 생산하였으며 탄소원, 질소원을 각각 saccharose, $(NH_4)_2S_2O_8$음로 하였을 때 가장 높은 길항력을 나타내었다.

• 한국응용곤충학회지
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• 제31권4호
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• pp.475-479
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• 1992

곤충탈피호르몬의 비스테로이드계 길항제인 RH 5849는 엽침적법으로 처리했을 때 담배거세미나방(Spodoptera litura)의 전 유충 발육단계에 걸쳐서 거의 비슷한 $LC_{50}$ 값을 보여주었다(18.1~26.5 ppm). 4령 유충에서 섭식저해율은 처리농도에 따라 비례하였고, 4.2ppm 으로 엽침적처리된 양배추 엽편을 먹은 3령 유충의 체중증가는 처리 후 48시간 이후부터 정체되었다. 양배추와 담배의 전 식물체에 대한 RH 5849의 침투성 약효발현이 관찰되었는데, 약 20ppm(mg/kg soil)이하의 $LC_{50}$ 값이 양배추에서는 15일, 담배에서는 30일 가량 지속되었다.

• 한국응용약물학회:학술대회논문집
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• 한국응용약물학회 1995년도 춘계학술대회
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• pp.60-60
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• 1995

새로운 혈소판 활성화인자 (PAF) 수용체 결합 저해활성 유효성분인 pinusolide ($IC_{50}$/=2.5$\times$$10^{-7}$M)와 arctigenin($IC_{50}$/=5.2$\times$$10^{-6}$M)을 측백엽(Biota orientalis)과 우방자(Arctium lappa)로부터 분리하여 이미 보고한 바 있다. PAF 수용체에 대한 구조활성 상관관계를 규명하고자 또한 용해도가 우수한 강력한 PAF 길항제를 개발하고자 이 길항제들의 유도체들을 다양한 유기화학반응을 이용하여 합성하였고 in vitro PAF receptor binding assay로 그 활성의 강도를 비교 검토하였다. 그 결과, lactone ring 부분은 unsaturated lactone이 saturated lactone보다 활성이 강하였고 ring이 개열되면 활성이 현저히 감소하였다. pinusolide 경우 exocylclic double bond 부분은 sp$^2$구조의 hydrophobic한 유도체가 활성이 강하였으며, methyl ester 부분은 hydrophobic한 유도체가 활성이 강하였다. Arctigenin의 경우 aromatic unit가 hydrophobic할수록 활성이 강하였다.

• 한국융합학회논문지
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• 제8권1호
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• pp.115-121
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• 2017

AHR(Aryl Hydrocarbon Receptor, 방향성탄화수소 수용체)은 리간드에 의해 활성화되어 체내 외래물질의 대사를 조절하는 전사인자다. 생체 내에서 AHR의 생리학적 역할은 오랜 기간 연구되어 왔으나 antagonist를 비롯한 적절한 화학적 도구의 부재로 그 역할 규명이 제한되어 있다. AHR이 암을 비롯한 여러 질병의 발병기전에 관여되어 있다는 것이 밝혀짐에 따라 유효한 약물 표적으로 간주되나 화학적 도구의 부재로 인해 치료용 약물 개발 역시 제한되어 있다. 기존 antagonist 들은 저농도에서는 활성이 있으나 높은 농도에서는 AHR의 활성화를 유도하는 부분적 antagonist이므로 순수 저해활성을 가지는 신규 antagonist의 개발이 필요하다. 본 연구에서는 2-methyl-4-(2-methylphenyldiazenyl)phenyl picolinamide의 o-toluidinyl 고리구조의 변경하여 활성을 평가하는 유기화학과 분자생물학의 융합연구를 통하여 o-toluidinyl 구조를 최적화하였다.

• 한국응용약물학회:학술대회논문집
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• 한국응용약물학회 1992년도 제1회 신약개발 연구발표회 초록집
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• pp.43-43
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• 1992

최근 수년 전부터 학습(learning), 기억(memory)의 분자약리학적 기전과 치매(dementia)의 신경생리학적 원인 규명에 대한 연구가 사회적 요구에 부응하여 증가하고 있다. 이에 본 연구에서는 횐쥐를 이용하여 실험실적 건망모델을 설정하여 항치매 물질의 효력 screening을 시도하였다. 실험실적 건망모델은 다음 두 가지 방법으로 설정하였다. 첫째, Acetylcholine 길항제인 Scopolamine을 사용하여 중추신경계중 기억, 학습기전과 관련된 것으로 알려진 cholinergic신경계률 차단하여 유발한 실험적 건망모델과, 둘째, 단백질합성 저해제인 cycloheximide를 사용하여 기억, 학습경로에 관여하는 수종의 중추 단백질듈을 비선택적으로 저해하여 유발한 실험적 건망모델을 이용하여 인삼, 오미자등의 항치매 효과를 검색하고자 수동적 회피학습능, 능동적 회피학습능, 자발운동량을 측정하여 기억, 학습, 행동의 상관 관계를 고찰하였다.

• 한국식품위생안전성학회지
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• 제38권5호
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• pp.305-310
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• 2023

본 연구는 OECD TG No. 458, 22Rv1/MMTV_GR-KO 전사 활성화 분석법을 포함한 세포 기반 분석법을 사용하여 식품 및 생활용품에 포함된 파라벤과 트리클로산의 인간 안드로겐 수용체를 매개하는 내분비계 교란 가능성을 확인하는 것을 목표로 한다. 4가지 파라벤(메틸-, 에틸-, 프로필-, 부틸-)은 OECD TG No.458에서 AR 길항제로 확인된 반면, 파라벤의 AR 길항 효과는 S9 간 분획물이 있는 경우 나타나지 않았다. 트리클로산 역시 AR 길항제로 분류되었으며, 트리클로산에 의해 유도된 AR 길항 효과는 S9 간 분획물이 존재할 때 제 1상+2상 대사에서 유의하게 감소되었다. 파라벤과 트리클로산에 의해 유도되는 AR 길항 기전은 세포질 내 AR 이량화를 차단하여, 리간드 결합 AR이 핵으로의 전위를 억제함으로써 AR 매개 내분비 교란 효과를 나타냈다. 이러한 결과는 4가지 파라벤과 트리클로산이 AR 이량화 저해를 통한 AR 길항 효과를 나타내는 AR 매개 내분비 교란 가능성을 가지고 있으나, 간 대사 효소가 존재할 경우 내분비 교란 효과는 감소됨을 시사한다.