In the rabbit renal artery, acetylcholine $(ACh,\;1\;nM{\sim}10\;{\mu}M)$ induced endothelium-dependent relaxation of arterial rings precontracted with norepinephrine $(NE,\;1\;{\mu}M)$ in a dose-dependent manner. $N^G-nitro- L-arginine$ (L-NAME, 0.1 mM), an inhibitor of NO synthase, or ODQ $(1\;{\mu}M),$ a soluble guanylate cyclase inhibitor, partially inhibited the ACh-induced endothelium-dependent relaxation. The ACh-induced relaxation was abolished in the presence of 25 mM KCl and L-NAME. The cytochrome P450 inhibitors, 7- ethoxyresorufin $(7-ER,\;10\;{\mu}M),$ miconazole $(10\;{\mu}M),$ or 17-octadecynoic acid $(17-ODYA,\;10\;{\mu}M),$ failed to inhibit the ACh-induced relaxation in the presence of L-NAME. 11,12-epoxyeicosatrienoic acid $(11,12-EET,\;10\;{\mu}M)$ had no relaxant effect. The ACh-induced relaxation observed in the presence of L-NAME was significantly reduced by a combination of iberiotoxin $(0.3\;{\mu}M)$ and apamin $(1\;{\mu}M),$ and almost completely blocked by 4-aminopyridine (5 mM). The ACh-induced relaxation was antagonized by $P_{2Y}$ receptor antagonist, cibacron blue $(10\;and\;100\;{\mu}M),$ in a dose-dependent manner. Furthermore, 2-methylthio-ATP (2MeSATP), a potent $P_{2Y}$ agonist, induced the endothelium-dependent relaxation, and this relaxation was markedly reduced by either the combination of iberiotoxin and apamin or by cibacron blue. In conclusion, in renal arteries isolated from rabbit, ACh produced non-NO relaxation that is mediated by an EDHF. The results also suggest that ACh may activate the release of ATP from endothelial cells, which in turn activates $P_{2Y}$ receptor on the endothelial cells. Activation of endothelial $P_{2Y}$ receptors induces a release of EDHF resulting in a vasorelaxation via a mechanism that involves activation of both the voltage-gated $K^+$ channels and the $Ca^{2+}-activated\;K^+\;channels$. The results further suggest that EDHF does not appear to be a cytochrome P450 metabolite.
In the present study, vasorelaxant effect of the extract of seeds of Oenothera odorata (SOO) and its possible mechanism responsible for this effect were examined in vascular tissues isolated from rats. Changes in vascular tension, 3',5'-cyclic monophosphate (cGMP) levels were measured in thoracic aorta rings from rats. Methanol extract of seeds of Oenothera odorata relaxed endothelium-intact thoracic aorta in a dose-dependent manner. A dose-dependent vascular relaxation was also revealed by treatment of ethylacetate, n-butanol, and H2O (aqua extract of seeds of Oenothera odorata , ASOO) extracts partitioned from methanol, but not by hexane extract. However, the vascular relaxation induced by ASOO were abolished by removal of endothelium of aortic tissues. Pretreatment of the endothelium-intact vascular tissues with NG-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) or 1H-[1,2,4]-oxadiazole-[4,3-α]-quinoxalin-1- one (ODQ) significantly inhibited vascular relaxation induced by ASOO. Moreover, incubation of endothelium-intact aortic rings with ASOO increased the production of cGMP. However, ASOO-induced increases in cGMP production were blocked by pretreatment with L-NAME or ODQ. The vasorelaxant effect of ASOO was attenuated by tetraethylammonium (TEA), 4-aminopyridine, and glibenclamide attenuated. On the other hand, the ASOO-induced vasorelaxation was not blocked by verapamil, and diltiazem. Taken together, the present study demonstrates that ASOO dilate vascular smooth muscle via endothelium-dependent NO-cGMP signaling pathway, which may be closely related with the function of K+ channels.
Propofol is known to cause vasorelaxation of several systemic vascular beds. However, its effect on the pulmonary vasculature remains controversial. In the present study, we investigated the effects of propofol on human pulmonary arteries obtained from patients who had undergone surgery. Arterial rings were mounted in a Multi-Myograph system for measurement of isometric forces. U46619 was used to induce sustained contraction of the intrapulmonary arteries, and propofol was then applied (in increments from $10-300{\mu}m$). Arteries denuded of endothelium, preincubated or not with indomethacin, were used to investigate the effects of propofol on isolated arteries. Propofol exhibited a bifunctional effect on isolated human pulmonary arteries contracted by U46619, evoking constriction at low concentrations ($10-100{\mu}m$) followed by secondary relaxation (at $100-300{\mu}m$). The extent of constriction induced by propofol was higher in an endothelium-denuded group than in an endothelium-intact group. Preincubation with indomethacin abolished constriction and potentiated relaxation. The maximal relaxation was greater in the endothelium-intact than the endothelium-denuded group. Propofol also suppressed $CaCl_2$-induced constriction in the 60 mM $K^+$-containing $Ca^{2+}$-free solution in a dose-dependent manner. Fluorescent imaging of $Ca^{2+}$ using fluo-4 showed that a 10 min incubation with propofol ($10-300{\mu}m$) inhibited the $Ca^{2+}$ influx into human pulmonary arterial smooth muscle cells induced by a 60 mM $K^+$-containing $Ca^{2+}$-free solution. In conclusion, propofol-induced arterial constriction appears to involve prostaglandin production by cyclooxygenase in pulmonary artery smooth muscle cells and the relaxation depends in part on endothelial function, principally on the inhibition of calcium influx through L-type voltage-operated calcium channels.
KCNQ family constitutes slowly-activating potassium channels among voltage-gated potassium channel superfamily. Recent studies suggested that KCNQ4 and 5 channels are abundantly expressed in smooth muscle cells, especially in lower urinary tract including corpus cavernosum and that both channels can exert membrane stabilizing effect in the tissues. In this article, we examined the electrophysiological characteristics of overexpressed KCNQ4, 5 channels in HEK293 cells with recently developed KCNQ-specific agonist. With submicromolar EC50, the drug not only increased the open probability of KCNQ4 channel but also increased slope conductance of the channel. The overall effect of the drug in whole-cell configuration was to increase maximal whole-cell conductance, to prolongate the activation process, and left-shift of the activation curve. The agonistic action of the drug, however, was highly attenuated by the co-expression of one of the β ancillary subunits of KCNQ family, KCNE4. Strong in vitro interactions between KCNQ4, 5 and KCNE4 were found through Foster Resonance Energy Transfer and co-immunoprecipitation. Although the expression levels of both KCNQ4 and KCNE4 are high in mesenteric arterial smooth muscle cells, we found that 1 μM of the agonist was sufficient to almost completely relax phenylephrine-induced contraction of the muscle strip. Significant expression of KCNQ4 and KCNE4 in corpus cavernosum together with high tonic contractility of the tissue grants highly promising relaxational effect of the KCNQ-specific agonist in the tissue.
급성 신성 고혈압쥐 (2-kidney, 1-ligation type)의 전신성 동맥계와 폐 동맥계에 대한 내피 의존적 혈관반응성을 규명하기 위하여, 적출 혈관 및 마취상태의 흰쥐에 대한 acetylcholine (ACh)의 혈관이완작용 및 혈압강하 작용을 측정하였다. 혈장 renin 활성(PRA)은 신동맥 결찰전 $7.31{\pm}0.63\;ng/ml/hr$ A I에 비해 결찰 $6{\sim}8$일후에는 $19{\sim}22\;ng/ml/hr$ A I으로 유의성있게 증가하였으며, 이는 수축기혈압의 상승과 $(154{\pm}1.83{\rightarrow}190{\sim}215\;mmHg)$ 일정한 상관성을 유지하였다. 신성 고혈압쥐 및 정상 혈압쥐의 흉곽 대동맥은 내피세포 존재시 ACh에 의해 용량의존적으로 이완되었으며, 이때 신성고혈압쥐에서의 반응은 정상 혈압쥐에 비해 유의성있게 감소하였다(각각 34% 및 86%, p<0.01). 또한 ACh은 신성 고혈압쥐 및 정상 혈압쥐의 폐동맥에 대해서도 내피세포 존재시에 이완반응을 초래하였다. 그러나, 흉곽 대동맥에서와는 달리 두 군간에 유의성있는 차이가 없었다. 이들 반응은 내피세포 제거후 또는 EDRF 억제제 (L-NAME, MB, $10^{-5}$ M) 투여후 유의성있게 억제되었다. $ACh(0.1{\sim}10\;{\mu}g/kg,\;i.v.)$은 신성 고혈압쥐 및 정상 혈압쥐에서 전신성 동맥압의 강하를 초래하였는데, 신성 고혈압쥐에서 다소 감소하였으나 유의성있는 차이는 없었으며 ($SAPm;\;10\;{\mu}g/kg$에서 각각 39%, 46 %), 이들 작용은 L-NAME(30 mg/kg, i.v.) 전처치후 유의성있게 억제되었다. ACh에 의한 폐동맥압 강하는 신성 고혈압쥐 및 정상 혈압쥐 사이에 서로 비슷하게 나타났다. 그러나, 신성 고혈압 쥐 및 정상 혈압쥐에서 ACh에 의한 폐동맥압의 강하율은 전신성 동맥압의 강하율보다 유의성있게(p<0.01) 작았으며, 또한 L-NAME $(0.1{\sim}100\;mg/kg,\;i.v.)$에 의한 폐동맥압의 상승은 전신성 동맥압의 상승보다 유의성있게(p<0.01) 작았다. 이상의 실험 결과들은 급성 신성 고혈압쥐의 전신성 동맥계에서는 내피세포 손상이 초래되지만, 폐동맥계에서는 초래되지 않는다는것을 제시해준다. 또 신성고혈압쥐 및 정상 혈압쥐에서 EDRF 의 basal release 및 ACh 유발성 EDRF function은 전신성 동맥계에 비해 폐동맥계에서 적다는 것을 제시해준다.
본 실험에서는 흰쥐의 뇌 기저동맥을 이용하여 $K^+$과 U46619에 의한 수축과 세포내 $Ca^{2+}$의 변동을 관찰하고, 이들 반응을 CGRP 전처치시 나타나는 반응과 비교하였다. CGRP (30과 100 nM)는 U46619에 의하여 야기된 수축반응과 세포내 $Ca^{2+}$의 증가반응을 억제시켰으나, $K^+$ (90 mM)에 의하여 나타나는 반응에는 영향을 미치지 아니하였다. 게다가, U46619에 의하여 야기되는 장력에 대하여 세포내 $Ca^{2+}$의 변동 $(F_{340}/F_{380})$을 도표화하여 세포내 $Ca^{2+}$ 농도와 장력의 발생과의 상관관계를 검토하고, 이들 결과를 CGRP 전처치시 나타나는 결과와 비교하였다. CGRP (30과 100 nM) 전처치군에서 얻어진 직선이 오른쪽으로 치우치지는 않으면서 아래쪽으로 이동하는 점으로 볼 때, CGRP가 $Ca^{2+}$에 대한 수축기구의 감수성에는 영향을 미치지 않으면서 세포내 $Ca^{2+}$ 농도를 저하시킴에 의하여 U46619에 의한 근수축반응을 억제시키는 것으로 보여진다. 이러한 CGRP의 효과는 CGRP1 수용체 길항제인 CGRP$(8{\sim}37)$ 분획(100 nM)의 전처치시 현저히 억제되었다. CGRP에 의한 수축력과 세포내 $Ca^{2+}$의 저하는 large conductance $Ca^{2+}$에 의하여 활성화되는 $K^+$ 통로 봉쇄제인 charybdotoxin (100 nM)과 iberiotoxin (100 nM)의 전처치에 의하여 완전하게 역전되었으나, small conductance $Ca^{2+}$에 의하여 활성화되는 $K^+$ 통로 봉쇄제인 apamin (300 nM)과 ATP에 감수성이 높은 $K^+$ 통로 봉쇄제인 glibenclamide (1 ${\mu}M$)에 의해서는 영향을 받지 아니하였다. 이상의 결과로 볼 때 CGRP1 수용체는 $Ca^{2+}$에 의하여 활성화되는 $K^+$ 통로를 개방시킴으로 세포내 $Ca^{2+}$을 감소시켜 뇌 기저동맥의 이완반응을 매개하는 것으로 사료된다.
인삼(Panax ginseng C.A. Meyer)은 가공방법fl 따라 크게 백삼과 홍삼으로 분류된다. 가공 공정 면에서 홍삼은 생 인삼(수삼)을 그대로 건조한 백삼과는 다르게 일정한 온도조건 하에서 수증기로 쪄서 건조 한 인삼으로 두 종류의 인삼간에는 열처리 공정에 차이점이 있다. 품질 안정성 면에서 홍삼은 열처리과정에서 효소의 불 활성화와 자체 항산화 물질의 증가로 저장성이 양호하고, 호화전분이 되어 끓일 때 내용성분이 잘 우러나오고 소화 흡수도 양호한 것으로 여겨진다. 성분 면에서 홍삼제조 시 열처리(steaming처리)와 가수분해 반응에 의해 화학성분의 구조적 변환이 일어나 홍삼특유의 암세포증식억제 활성 성분인 $ginsenosides-Rh_2,\;-Rh_4,\;-Rs_3,\;-Rs_4,\;-Rg_5$, 암세포 전이 억제 및 혈관확장 효과 등을 나타내는 $ginsenoside-Rg_3$ 등이 생성된다는 것이 밝혀졌다. 또한 비사포닌계 생리활성물질로 암세포 증식억제 활성을 가진 polyacetylenic alcobol의 구조적 변환에 의해 panaxytriol 등이 생성되고, 그리고 maillard 반응 생성물로 항산화 활성 성분인 maltol과 당과 아미노산이 결합된 아미노산 유도체인 arginyl-fructsyl-glucose등이 생성된다. 한편 홍삼과 백삼 및 이들 제품의 수출과 관련하여 각 수출 대상국의 진세노사이드 수준의 품질관리기준에 대한 충분한 분석화학적 정보의 확보가 필요하며, 금후 이에 적합한 품질기준의 설정 보완이 필요할 것이다. 특히 홍삼의 경우 찌는 온도와 시간의 장단에 따라, 또는 그 농축액 제조 시 추출 및 농축 조건(온도와 시간)에 따라 인삼의 품질 지표 성분으로 이용되고 있는 ginsenosides를 비롯한 상당한 성분의 변환이 일어날 수 있으므로 이를 고려한 품질관리방법의 고안이 필요할 것으로 사료된다. 효능 면에서 홍삼과 백삼의 차별성에 대해서는 in vitro 혹은 in vivo 시험에서 노화억제효과와 관련된 항산화 활성을 비롯해서 혈액순환개선 효과, 암 발생 억제력 등의 약리 활성이 홍삼이 백삼보다 상대적으로 우수한 것으로 보고되었다. 아울러 한방의학에서 일반적으로 허를 보 하는 힘은 홍삼이 강한 것으로 인식되고 있다. 그러나 아직 실제 임상실험에 의한 비교 평가는 미흡한 실정이며, 특히 경구투여 후 체내 동태측면에서 그 효과의 차별성에 대한 연구는 거의 이루어지지 않았다. 금후 홍삼과 백삼의 효과 우열의 측면이 아닌 그 용도와 적응증에 차이가 있는지에 초점을 맞추어 보다 과학적 평가가 이루어져야 할 것이다. 결론적으로 가능한 동일한 재배조건에서 생산된 원료수삼으로 제조된 홍삼과 백삼의 원 생약과 그 추출 분획물, 또는 성분을 시료로 하여 화학성분 조성을 비교하고 이와 연계한 실험적 효능연구의 확충과 특히 임상적 효능 비교연구를 통해 과연 그 적응증에 차이가 있는지에 대한 보다 많은 과학적 검토가 이루어져야 할 것이다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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