Crystal structure of TRAF6 in complex with TRAF6-binding sites from CD40 was previously determined. The structure revealed a distinct TRAF6-binding groove of CD40, the key structural determinant of interaction. The structural information leads to a proposed TRAF6-binding motif. This allows the identification of TRAF6-binding sequences in the hIRAK protein, whose functional requirement in IL-1/Toll-like receptor superfamilies-mediated signal transduction is further demonstrated using site-directed mutagenesis. The mutational effects of hIRAK on the down-stream NF-kB signaling shows the importance of the TRAF6 interface for signaling by IL-1/Toll-like receptor superfamilies.
Le, Oanh Thi Tu;Nguyen, Tu Thi Ngoc;Lee, Sang Yoon
BMB Reports
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v.47
no.7
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pp.361-368
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2014
Lipid components in biological membranes are essential for maintaining cellular function. Phosphoinositides, the phosphorylated derivatives of phosphatidylinositol (PI), regulate many critical cell processes involving membrane signaling, trafficking, and reorganization. Multiple metabolic pathways including phosphoinositide kinases and phosphatases and phospholipases tightly control spatio-temporal concentration of membrane phosphoinositides. Metabolizing enzymes responsible for PI 4,5-bisphosphate (PI(4,5)P2) production or degradation play a regulatory role in Toll-like receptor (TLR) signaling and trafficking. These enzymes include PI 4-phosphate 5-kinase, phosphatase and tensin homolog, PI 3-kinase, and phospholipase C. PI(4,5)P2 mediates the interaction with target cytosolic proteins to induce their membrane translocation, regulate vesicular trafficking, and serve as a precursor for other signaling lipids. TLR activation is important for the innate immune response and is implicated in diverse pathophysiological disorders. TLR signaling is controlled by specific interactions with distinct signaling and sorting adaptors. Importantly, TLR signaling machinery is differentially formed depending on a specific membrane compartment during signaling cascades. Although detailed mechanisms remain to be fully clarified, phosphoinositide metabolism is promising for a better understanding of such spatio-temporal regulation of TLR signaling and trafficking.
Although exercise-induced growth factors such as Insulin-like growth factor-I (IGF-I) are known to affect various aspects of physiology in skeletal muscle cells, the molecular mechanism by which IGF-I modulates anti-inflammatory effects in these cells is presently unknown. Here, we showed that IGF-I stimulation suppresses the expression of toll-like receptor 4 (TLR4), a key innate immune receptor. A pharmacological inhibitor study further showed that PI3K/Akt signaling pathway is required for IGF-I-mediated negative regulation of TLR4 expression. Furthermore, IGF-I treatment reduced the expression of various NF-${\kappa}B$-target genes such as TNF-${\alpha}$ and IL-6. Taken together, these findings indicate that the anti-inflammatory effect of exercise may be due, at least in part, to IGF-I-induced suppression of TLR4 and subsequent downregulation of the TLR4-dependent inflammatory signaling pathway.
Toll-like receptors (TLRs) play a critical role in the innate immune response against pathogens. Each TLR recognizes specific pathogen-associated molecular patterns, after which they activate the adaptor protein MyD88 or TRIF-assembled signaling complex to produce immune mediators, including inflammatory cytokines and type I IFNs. Although the activation of TLR is important for host defense, its uncontrolled activation can damage the host. During the past decade, numerous studies have demonstrated that GSK3β is a key regulator of inflammatory cytokine production in MyD88-mediated TLR signaling via TLR2 and TLR4. Recently, GSK3β has also been implicated in the TRIF-dependent signaling pathway via TLR3. In this review, we describe current advances on the regulatory role of GSK3β in immune responses associated with various TLRs. A better understanding of the role of GSK3β in TLR signaling might lead to more effective anti-inflammatory interventions.
Toll-like receptors (TLRs) induce innate immune responses that are essential for host defenses against invading microbial pathogens, thus leading to the activation of adaptive immune responses. In general, TLRs have two major downstream signaling pathways: the MyD88- and TRIF-dependent pathways, which lead to the activation of $NF-{\kappa}B$ and IRF3. Numerous studies have demonstrated that certain phytochemicals possessing anti-inflammatory effects inhibit $NF-{\kappa}B$ activation induced by pro-inflammatory stimuli, including lipopolysaccharides and $TNF{\alpha}$. However, the direct molecular targets for such anti-inflammatory phytochemicals have not been fully identified. Identifying the direct targets of phytochemicals within the TLR pathways is important because the activation of TLRs by pro-inflammatory stimuli can induce inflammatory responses that are the key etiological conditions in the development of many chronic inflammatory diseases. In this paper we discuss the molecular targets of resveratrol, (-)-epigallocatechin-3-gallate (EGCG), and curcumin in the TLR signaling pathways. Resveratrol specifically inhibited the TRIF pathway in TLR3 and TLR4 signaling, by targetting TBK1 and RIP1 in the TRIF complex. Furthermore, EGCG suppressed the activation of IRF3 by targetting TBK1 in the TRIF-dependent signaling pathways. In contrast, the molecular target of curcumin within the TLR signaling pathways is the receptor itself, in addition to $IKK{\beta}$. Together, certain dietary phytochemicals can modulate TLR-derived signaling and inflammatory target gene expression, and in turn, alter susceptibility to microbial infection and chronic inflammatory diseases.
Kathryne E. Marks;Kaylin Cho;Courtney Stickling;Joseph M. Reynolds
IMMUNE NETWORK
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v.21
no.3
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pp.18.1-18.13
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2021
TLR signaling is critical for broad scale immune recognition of pathogens and/or danger molecules. TLRs are particularly important for the activation and the maturation of cells comprising the innate immune response. In recent years it has become apparent that several different TLRs regulate the function of lymphocytes as well, albeit to a lesser degree compared to innate immunity. TLR2 heterodimerizes with either TLR1 or TLR6 to broadly recognize bacterial lipopeptides as well as several danger-associated molecular patterns. In general, TLR2 signaling promotes immune cell activation leading to tissue inflammation, which is advantageous for combating an infection. Conversely, inappropriate or dysfunctional TLR2 signaling leading to an overactive inflammatory response could be detrimental during sterile inflammation and autoimmune disease. This review will highlight and discuss recent research advances linking TLR2 engagement to autoimmune inflammation.
Kim, Ji Young;Choung, Sorim;Lee, Eun-Ju;Kim, Young Joo;Choi, Young-Chul
Molecules and Cells
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v.24
no.2
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pp.247-254
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2007
Improvement in the pharmacokinetic properties of short interfering RNAs (siRNAs) is a prerequisite for the therapeutic application of RNA interference technology. When injected into mice as unmodified siRNAs complexed to DOTAP/Chol-based cationic liposomes, all 12 tested siRNA duplexes caused a strong induction of cytokines including interferon ${\alpha}$, indicating that the immune activation by siRNA duplexes is independent of sequence context. When modified by various combinations of 2'-OMe, 2'-F, and phosphorothioate substitutions, introduction of as little as three 2'-OMe substitutions into the sense strand was sufficient to suppress immune activation by siRNA duplexes, whereas the same modifications were much less efficient at inhibiting the immune response of single stranded siRNAs. It is unlikely that Toll-like receptor 3 (TLR3) signaling is involved in immune stimulation by siRNA/liposome complexes since potent immune activation by ds siRNAs was induced in TLR3 knockout mice. Together, our results indicate that chemical modification of siRNA provides an effective means to avoid unwanted immune activation by therapeutic siRNAs. This improvement in the in vivo properties of siRNAs should greatly facilitate successful development of siRNA therapeutics.
Toll-like receptors (TLRs) play a critical role in the induction of innate immune responses that are essential for host defense against invading microbial pathogens. In general, TLRs have two major downstream signaling pathways, namely MyD88- and TRIF-dependent pathways, leading to the activation of nuclear factor-${\kappa}B$ (NF-${\kappa}B$) and interferon regulatory factor 3 (IRF3) and the expression of inflammatory mediators. TLR4 dimerization is required for the activation of downstream signaling pathways and may be one of the first lines of regulation in activating TLR-mediated signaling pathways. In this paper, the molecular targets of curcumin, 6-shogaol, and cinnamaldehyde in TLR signaling pathways will be discussed. Curcumin, 6-shogaol, and cinnamaldehyde with ${\alpha},{\beta}$-unsaturated carbonyl groups inhibit the dimerization of TLR4 induced by lipopolysaccharide, resulting in the downregulation of NF-${\kappa}B$ and IRF3. These results suggest that phytochemicals with the structural motif conferring Michael addition inhibit TLR4 dimerization, suggesting a novel mechanism for the anti-inflammatory activity of phytochemicals.
Junliang Ma;Yijun Luo;Yingjie Liu;Cheng Chen;Anping Chen;Lubiao Liang;Wenxiang Wang;Yongxiang Song
The Korean Journal of Physiology and Pharmacology
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v.27
no.1
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pp.61-73
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2023
Esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) is a kind of malignant tumor with high incidence and mortality in the digestive system. The aim of this study is to explore the function of lnc-ABCA12-3 in the development of ESCC and its unique mechanisms. RT-PCR was applied to detect gene transcription levels in tissues or cell lines like TE-1, EC9706, and HEEC cells. Western blot was conducted to identify protein expression levels of mitochondrial apoptosis and toll-like receptor 4 (TLR4)/nuclear factor kappa-B (NF-κB) signaling pathway. CCK-8 and EdU assays were carried out to measure cell proliferation, and cell apoptosis was examined by flow cytometry. ELISA was used for checking the changes in glycolysis-related indicators. Lnc-ABCA12-3 was highly expressed in ESCC tissues and cells, which preferred it to be a candidate target. The TE-1 and EC9706 cells proliferation and glycolysis were obviously inhibited with the downregulation of lnc-ABCA12-3, while apoptosis was promoted. TLR4 activator could largely reverse the apoptosis acceleration and relieved the proliferation and glycolysis suppression caused by lnc-ABCA12-3 downregulation. Moreover, the effect of lnc-ABCA12-3 on ESCC cells was actualized by activating the TLR4/NF-κB signaling pathway under the mediation of exosome. Taken together, the lnc-ABCA12-3 could promote the proliferation and glycolysis of ESCC, while repressing its apoptosis probably by regulating the TLR4/NF-κB signaling pathway under the mediation of exosome.
Toll-like receptors (TLRs) play an important role in host defense by sensing invading microbial pathogens. The stimulation of TLRs by microbial components triggers the activation of the myeloid differential factor 88 (MyD88)- and toll-interleukin-1 receptor domain-containing adapter inducing interferon-$\beta$ (TRIF)-dependent downstream signaling pathways. TLR/MyD88 signaling pathway induces the activation of nuclear factor-kappa B (NF-${\kappa}B$) and the expression of inflammatory cytokine genes, including tumor necrosis factor-alpha, interleukin (IL)-6, IL-12, and IL-$1{\beta}$. On the other hand, TLR/TRIF signaling pathway induces the delayed-activation of NF-${\kappa}B$ and interferon regulatory factor 3 (IRF3), and the expression of type I interferons (IFNs) and IFN-inducible genes. The divalent heavy metal cadmium (Cd) is clearly toxic to most mammalian organ systems, especially the immune system. Yet, the underlying toxic mechanism(s) remain unclear. Cd inhibits the MyD88-dependent pathway by ceasing the activity of inhibitor-${\kappa}B$ kinase. However, it is not known whether Cd inhibits the TRIF-dependent pathway. Presently, Cd inhibited NF-${\kappa}B$ and IRF3 activation induced by lipopolysaccharide (LPS) and polyinosinic-polycytidylic acid. Cd inhibited LPS-induced IRF3 phosphorylation and IFN-inducible genes such as interferon inducible protein-10 and regulated on activation normal T-cell expressed and secreted (RANTES). These results suggest that Cd can modulate TRIF-dependent signaling pathways of TLRs.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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