• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제80권2호
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• pp.187-193
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• 2017

Background: Third-generation tyrosine kinase inhibitors of the epidermal growth factor receptor (EGFR-TKIs) have proved efficacious in treating non-small cell lung cancer (NSCLC) patients with acquired resistance resulting from the T790M mutation. However, since almost 50% patients with the acquired resistance do not harbor the T790M mutation, retreatment with first- or second-generation EGFR-TKIs may be a more viable therapeutic option. Here, we identified positive response predictors to retreatment, in patients who switched to a different EGFR-TKI, following initial treatment failure. Methods: This study retrospectively reviewed the medical records of 42 NSCLC patients with EGFR mutations, whose cancers had progressed following initial treatment with gefitinib or erlotinib, and who had switched to a different first-generation EGFR-TKI during subsequent retreatment. To identify high response rate predictors in the changed EGFR-TKI retreatment, we analyzed the relationship between clinical and demographic parameters, and positive clinical outcomes, following retreatment with EGFR-TKI. Results: Overall, 30 (71.4%) patients received gefitinib and 12 (28.6%) patients received erlotinib as their first EGFR-TKI treatment. Following retreatment with a different EGFR-TKI, the overall response and disease control rates were 21.4% and 64.3%, respectively. There was no significant association between their overall responses. The median progression-free survival (PFS) after retreatment was 2.0 months. However, PFS was significantly longer in patients whose time to progression was ${\geq}10months$ following initial EGFR-TKI treatment, who had a mutation of exon 19, or whose treatment interval was <90 days. Conclusion: In patients with acquired resistance to initial EGFR-TKI therapy, switched EGFR-TKI retreatment may be a salvage therapy for individuals possessing positive retreatment response predictors.

• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제43권1호
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• pp.8-13
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• 1996

연구배경: 결핵균 katG유전자내 463 codon의 돌연변이는 INH 내성과 관련이 있을 것으로 보고되고 있어서 INH 감수성 균주를 대상으로 katG 유전자내 463 codon의 돌연변이 발생빈도를 관찰하여 INH 내성과의 관련성을 밝히고자 하였다. 방법: INH 감수성 균주(MIC${\geq}\;0.2{\mu}g/ml$) 28주를 선정하여 DNA를 추출하여 katG 유전자내 463 codon을 포함하는 지역을 PCR로 증폭 합성하였다. PCR산물을 제한효소인 Msp I으로 처리하여 절단 여부를 관찰하였고 그리고 SSCP로 표준균주와 차이를 관찰하였다. 결과: INH 감수성 균주 28주 중에서 7주(25%)만이 제한효소 Msp I에 의해 절단 되었다. 절단되지 않은 21주(75%)는 SSCP에서도 표준균주와 다른 양상을 나타내었다. 제한 효소로 절단되지 않은 균주의 katG 유전자를 염기서열 분석한 결과 463 codon Arg(CGG)이 Leu(CTG)으로 치환 되어있었다. 결론: INH내성에 영향을 줄 것으로 추정 되고있던 katG 유전자 463 codon 돌연변이는 INH 내성과 무관한 것으로 판명되었다.

• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제45권6호
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• pp.1123-1142
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• 1998

Background : The frequency of MOTT has risen as the prevalence of tuberculosis has been declining. Our country has been also. The most of MOTT was resistant to the major anti-tuberculous drugs. Method : To compare clinical characteristics and frequencies of MDR tuberculosis with MOTT, the author studied 65 patients showing AFB culture positive with sputum. The data were collected from 176 patients who had been admitted at the National Masan Tuberculosis Hospital from May to June, 1997 to April, 1998. Result : The frequency of MDR tuberculosis was 43.1% and that of MOTT was 9.2%. Among 65 isolated mycobacteria, 3 cases were M. intracellulare. 2 cases were M. fortuitum, and 1 case was unidentified MOTT. The most frequent age group in 65 culture positive patients was 4th decade and the mean age was 44. The mean age was 61 in MOTT and 42 in M. tuberculosis and had significant difference(p<0.01). The numbers with past history of treatment were 2.3 in MDR tuberculosis and 1.7 in non-MDR tuberculosis and had significant difference(p<0.05). At the time of admission, the most frequent regimen for the treatment of MDR tuberculosis was 24 months regimen(85.7%) with the 2nd line anti-tuberculosis drugs. For non-MDR tuberculosis, 9 or 12 months regimen (72.9%) with the 1st line anti-tuberculosis drugs and had significant difference (p<0.01). At the time of admission, the symptom of weight loss was shown in 84.7% of M. tuberculosis and 50.0% in MOTT and there was significant difference(p<0.05) between them. All of the MOTT were identified to be resistant against INH and PAS. Drug resistance rates to INH, OFX(p<0.01) and PAS(p<0.05) in MOTT were higher than in MDR. All of three M. intracellulare strains were resistant to INH, RFP, PAS and OFX. All of two M. fortuitum strains were resistant to most anti-tuberculosis drugs. And the other MOTT was resistant to INH, EMB and PAS. Conclusion : MOTT was more common in elderly patients than M. tuberculosis. MOTT cases should be considered to be the probability of multiple drug resistance and treatment failure during the 1st treatment because they showed more resistance to anti-tuberculosis drugs than M. tuberculosis cases. Therefore, there should be more careful investigations for clinical characteristics, natural history of disease, and efficient management for MOTT.

• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제45권2호
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• pp.351-359
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• 1998

연구배경: 운동이 폐기능에 미치는 영향에 대해서는 그동안 많은 연구가 진행되었으나 운동이 폐활량에 미치는 영향에 대해서는 이견이 많다. Impulse oscillometry(IOS)는 최근 관심의 대상이 되고 있는 새로운 방법의 폐기능 측정법이나 이 방법으로 운동의 효과를 연구한 보고는 아직 없는 실정이다. 본 연구에서는 일반 성인을 대상으로 운동의 정도에 따른 노력성 호기성 폐활량 측정법과 IOS를 이용하여 폐기능 검사를 시행하여 운동이 폐기능에 미치는 영향에 대해서 알아보고자 하였다. 방 법: 호흡기 증상이 없는 59명의 젊은 성인을 대상으로 최근 땀이 날 정도의 운동을 하는 시간에 따라 1주에 30분 이내인 제 1군 (23명), 30분에서 3 시간사이인 제 2군 (18명), 그리고 3시간 이상인 제 3군(18명)으로 나누고 이들에 대해 노력성 호기성 폐활량 측정법과 IOS를 이용한 폐기능 검사를 시행하였다. 결 과: 운동이 폐활량 측정법에 미치는 영향으로 호기성 폐활량(FVC)의 예측치에 대한 백분율은 운동시간이 1주에 3시간 이상인 군에서 1주에 30분 이내인 군에 비해 유의하게 높았으나(1군: $93.8{\pm}9.9%$, 3군: $102.4{\pm}14.8%$, p-value=0.017), 1초간의 노력성호기성 폐활량(FEV1)과 노력성 호기중간 기류량(FEF50%)의 예측치의 백분율은 각 군 사이에 유의한 차이가 없었다. 운동이 IOS 지표에 미치는 영향으로 5Hz에서의 유도저항에서 예측치를 뺀 값은 운동시간이 1주에 3 시간 이상인 군에서 30분 이내인 군에 비해 유의하게 낮았으나 (1 군 : $-0.093{\pm}0.036hPa/1/s$, 3군: $-0.166{\pm}0.123hPa/1/s$, p-value= 0.006), 공명주파수(Resonance frequency), 5Hz, 20Hz, 35Hz에서의 기도저항은 각 군 사이에 유의한 차이가 없었다. 결 론: 운동은 노력성 폐활량을 증가시키고 5Hz에서의 유도저항(X5)을 감소시킨다.

• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제57권5호
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• pp.405-410
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• 2004

배 경 : 현재 moxifloxacin은 기존의 quinolone 제제들에 비하여 항결핵효과가 크다고 알려지면서 다제내성 결핵에 많이 사용되어 왔지만 moxifloxacin과 기존의 quinolone간의 교차내성에 대한 보고가 없는 상황에서 기존의 quinolone에 내성인 균주에 대한 moxifloxacin의 효과를 예측하기 어려웠다. 이에 본 연구를 통하여 moxifloxacin과 ofloxacin간의 교차내성을 알아봄으로써 ofloxacin 내성 균주에 대한 moxifloxacin의 항 결핵 효과를 알아보고자 하였다. 방 법 : 2003년 3월부터 2004년 3월까지 폐결핵 치료를 위해서 국립마산병원에 방문 또는 입원하였던 환자들의 객담에서 분리된 M. tuberculosis isolate에 대한 약물감수성 검사상 ofloxacin에 대한 본원 임상 검사실의 내성기준 농도인 $2.5{\mu}g/m{\ell}$의 농도에 내성을 보인 균주 37개와 감성을 보인 균주 16개를 대상으로 하여 ofloxacin 및 moxifloxacin 각각에 대한 MIC를 비례법을 이용하여 조사하였다. 결 과 : Ofloxaicn 감성균주들에 대한 $MIC_{50}$과 $MIC_{90}$은 ofloxacin에서 모두 $1.25{\mu}g/m{\ell}$, moxifloxacin에서는 각각 $0.31{\mu}g/m{\ell}$과 $0.63{\mu}g/m{\ell}$였다. ofloxacin 내성균주들에 대한 $MIC_{50}$은 ofloxacin에서 $10{\mu}g/m{\ell}$ 이상, moxifloxacin에서 $5{\mu}g/m{\ell}$였으며 $MIC_{90}$은 ofloxacin과 moxifloxacin 모두에서 $10{\mu}g/m{\ell}$이상의 값을 보였다. 약물 농도 $2.5{\mu}g/m{\ell}$을 기준으로 한 moxifloxacin의 ofloxacin에 대한 교차 내성률은 67.6%로 나타났다. 결 론 : moxifloxacin은 $10{\mu}g/m{\ell}$의 농도에서 ofloxacin 내성균주의 82.4%(28/34)에서 항결핵 효과가 있었으나 ofloxacin 내성을 포함하는 다제내성 결핵환자에게 사용하기 위해서 좀 더 많은 연구가 필요할 것으로 사료된다.

• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제43권1호
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• pp.14-21
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• 1996

연구배경: 다제 내성 폐결핵 환자의 임상적 특성과 약제별 내성률, 치료에 영향을 미치는 인자, 이차 약제로 인한부작용, 치료내용 및 차료성적 등을 살펴 보고자 하였다. 대상: 약제 감수성 검사상 두가지 이상의 일차 약제에 동시 내성을 보이는 환자를 대상으로 후향성 연구를 시행하였다. 치료 결과의 판정은 정기적으로 6개월 이상 추적 관찰이 가능했던 환자만을 대상으로 치료후 호전을 1개월 이상의 간격으로 시행한 가래 검사상 3회 이상 음성이고 방사선 소견이 호전되거나 6개월 이상 변화가 없는 경우로, 치료 실패를 6개월간의 치료에도 균 음전화가 되지 않거나 방사선 소견상 악화를 보이는 경우로 정의하였다. 대상 환자들은 감수성 검사 결과에 따라 감수성 약제를 4제 이상 투여하여 치료받았다. 결과: 1) 총 71예와 환자를 대상으로 조사한 결과 35예(49%)에서 방사선상 공동을 관찰할 수 있었고 평균 4.1개의 약물에 내성을 지니고 있었는데 90%가 INH, RFP 동시 내성을 보였다. 2) 치료 결과의 판정이 가능하였던 55예중 35예(67%)의 환자가 치료후 호전을 보였으며 치료 실패는 18예(33%)이었다. 일차 내성 환자가 5예이었는데 치료 결과 판정이 가능하였던 4예는 모두 치료에 성공하였다. 3) 약제 부작용은 14예(20%)에서 나타났는데 간기능 악화가 6예로 가장 많았고 어지러움증 5예, 고요산 혈증을 동반한 관절통이 3예, 이명 3예 등의 순이었다. 이들 부작용의 절반 이상이 투약후 3개월 이내에 발생 하였다. 4) 약제 감수성 검사를 반복했을 때 INH, RFP의 경우 100% 가까운 일치율을 보였고 EMB, PZA 80% 정도 나머지 약물은 50% 미만이었다. 5) 5예의 환자가 수출을 받았고 이 중 1예는 항결핵 화학 요법의 보조적 치료로 수술을 했는데 균 음전화에 성공하였다. 결론: 다제 내성 폐결핵 환자에서도 규칙적인 약물 복용과 적절한 처방으로 약 2/3 정도에서 호전이 관찰되어 적극적인 항결핵 화학 요법을 시행해야 할 것으로 생각되지만 치료와 예후 판정에 도움이 되는 인자를 찾지는 못하였다.

• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제47권2호
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• pp.184-194
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• 1999

연구배경: 페니실린의 출현으로 폐렴구균 감염증의 사망률이 현저히 감소하기는 했으나 폐렴구균 균혈증의 사망률은 여전히 높다. 최근 페니실린 내성 폐렴구균이 증가하고 있는 추세이며 이는 치료 항생제 선태에 어려움을 주고 있다. 한국은 페니실린 내성 폐렴 구균의 빈도가 세계에서 가장 높은 나라로 알려져 있으며 이에 대한 연구가 더 필요한 상황이다. 저자 등은 서울대학병원에서 폐렴 구균 균혈증의 임상상과 페니실린 내성 여부가 사망에 미치는 영향을 알아보기 위해 본 연구를 시행하였다. 방법: 서울대학교 병원에서 1990년 1월에서 1997년 7월까지 혈액배양에서 폐렴 구균이 증명되었던 66예 중에서 병록 검토가 가능했던 50예를 대상으로 후향적 연구를 시행하였다. 결과: 연령의 중앙값은 56세였고, 50세 이상이 62%를 차지했다. 폐렴구균 예방접종을 시행한 기왕력이 있었던 예는 없었다. 기저 질환은 48예(96%)에서 있었다. 동반된 국소 병변으로는 폐렴이 21예(42%)로 가장 많았고, 자발성 세균성 복막염이 7예(14%), 담도염 5예(10%), 뇌막염 4예(8%), 간농양 2예(4%), 인두편도염 2예(4%), 부비동염 1예(2%), 봉와직염이 1예(2%)에서 관찰되었고, 원발성 균혈증이 7예(14%)가 있었다. 총 사망 예는 12예(24%)였다. 이 중 폐렴은 9예로 총 폐렴 예의 42%가 사망하였고, 뇌막염 2예, 원발성 균혈증 1예가 사망하였다. 페니실린 내성군은 내성 여부를 확인할 수 있었던 63예 중 25예(40%)를 차지하였다. 페니실린 내성률은 1991년 이후 급격한 증가를 보였다. 페니실린 내성군에서 최근 3개월 내 항생제 사용 예가 많았고 (p=0.022) 최근 입원 예가 많아(p=0.030) 페니실린 내성 감염의 위험 인자로 작용함을 알 수 있었다. 감수성 군과 내성군 간의 연령, 기저 질환의 중증도, 병원 감염 여부, 면역 억제 여부, 속이나 급성신부전의 빈도 등은 양 군에서 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 사망률은 페니실린 감수성군에서 23%, 내성군에서 29%로 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 결론: 페니실린 내성 여부는 사망률에 영향을 미치지 못했으나 폐렴구균 균혈증의 사망률은 전반적으로 높았다. 따라서 폐렴구균 예방 접종의 적응증이 되는 경우에는 적극적인 예방 접종이 필요하리라 사료된다.

• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제55권1호
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• pp.41-58
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• 2003

연구배경 : 약제내성 결핵권의 조기 진단을 위해서, 최근 돌연변이 검출 및 질병의 진단 등에 새로운 기술로 대두되고 있는 올리고뉴콜레오티드 칩 기술을 이용하여 결핵균의 리팜핀, 아이소나아지드와 스트렙토마이신 내성과 관련된 rpoB, katG와 rpsL 유전자의 주요 돌연변이를 신속하고 정확하게 검출하고자 하였다. 방 법 : 리팜핀 내성 검출의 야생형 7개와 돌연변이형 13개, 아이소니아지드 내성 검출의 야생형 2개와 돌연변이형 3개, 그리고 스트렙토마이신 내성 검출을 위한 야생형과 돌연변이형 프로브 각 2종류를 고안한 후, 유리 슬라이드에 고정시켜 올리고뉴클레오티드 칩을 제작하였고, 약제내성을 가지고 있는 배양균주 55균주를 선택하여 PCR 증폭반응과 혼성화 반응을 실시한 후 비공초점 레이저 스케너를 이용하여 돌연변이를 검출하였다. 이를 염기서열방법으로 확인하여 돌연변이 다형성을 분석하였다. 결 과 : 리팜핀 내성은 코돈 531과 코돈 526에서 65%의 돌연변이를 검출하였고, 현재까지 보고되어 있지 않은 D516F의 새로운 돌연변이도 검출하였다. 아이소니아지드 내성은 S315T와 R463L 돌연변이가 45.2%로 검출되었고, 스트렙토마이신 내성은 K43R과 K88R 돌연변이가 78%로 검출되었다. 리팜핀 내성의 88%(35/40), 아이소니아지드 내성의 50%(20/42), 그리고 스트렙토마이신 내성의 78%(7/9)를 검출함으로써 현재까지 보고되어 있는 세가지 약제내성과 관련된 rpoB, katG와 rpsL 유전자의 주요 돌연변이는 대부분 검출할 수 있음을 확인할 수 있었고, 염기서열분석 결과와 비교하였을 때 모두 일치하는 결과를 얻음으로써 올리고뉴콜레오티드 칩의 유용성을 확인할 수 있었다. 결 론 : 따라서 본 연구에서 개발한 올라고뉴클레오티드 칩은 약재내성 결핵균의 조기 진단에 유용한 도구가 될 것으로 사료된다.

• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제54권3호
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• pp.295-303
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• 2003

연구배경 : 국내에서 검출된 폐렴구균의 페니실린 내성률은 약 70%로 알려져 있고, 특히 고도 내성률은 33%로 매우 높은 것으로 알려져 왔다. 내성 균주에 대한 경험적 항생제가 실패할 수 있다는 보고가 있었으나, 내성 여부가 사망률과 무관하다는 반론들도 적지 않았다. 이에 저자들은 폐렴구균에 의한 지역사회획득폐렴에서 페니실린 내성률을 조사하였고, 페니실린에 대한 내성이 치료 실패와 직접적인 연관이 있는지 확인하고자 하였다. 방 법 : 1999년 7월부터 2001년 5월까지 한림대학교 성심병원에 내원한 지역사회 획득 폐렴 환자 중 객담 및 혈액 배양검사를 통해 폐렴구균에 의한 폐렴으로 진단된 42명의 환자를 대상으로 하였다. 배양된 폐렴구균에 대해 E-test를 시행하여 MIC에 따라 감수성, 중등도 내성, 고도 내성으로 분류하여 내성률을 조사하였고, 각 군별로 내성여부에 따른 임상경과를 분석하였다. 결 과 : 폐렴구균에 의한 폐렴으로 진단된 42명의 환자 중 페니실린 감수성 균주($MIC{\leq}0.06{\mu}g/m{\ell}$)는 14예(33.3%), 중등도 내성 균주(MIC $0.1-1{\mu}g/m{\ell}$)는 22예(52.4%), 고도 내성($MIC{\geq}2.0{\mu}g/m{\ell}$) 균주는 6예(14.3%)였다. 경험적 항생제 치료에 대해 감수성 균주에 의한 폐렴 군과 내성 균주에 의한 폐렴 군간에 임상경과는 차이가 없었다. 폐렴구균에 의한 폐렴에서 페니실린에 대한 내성률은 66.7%로 현재까지의 보고와 큰 차이가 없으나 고도내성의 경우 약 33%로 알려진 것에 비해 저자들의 연구에서는 14.3%로 낮게 조사되었다. DRSPTWG의 분류에 따른 내성률은 26.2%에 불과했으며, 고도내성에 해당하는 균주는 없었다. 결 론 : 이와 같은 결과는 폐렴구균에 의한 폐렴의 내성을 정의하는 현재의 기준이 지나치게 낮아 항생제 내성이 높게 나타났기 때문으로 사료되며 기존의 기준에 의한 내성은 경험적 항생제 치료의 예후에 별다른 영향을 주지 못하는 것으로 확인되었다.

• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제49권5호
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• pp.546-557
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• 2000

연구배경 : 결핵발병률과 다제내성 결핵균주의 증가로 효과적인 치료 및 관리를 위해 보다 신속하고 정확한 약제내성의 진단이 필요한 실정이다. 이에 다제내성 중요한 표지자인 rifampin 내성의 주요 기전인 rpoB 유전자 돌연변이 검출을 위해 기존의 직접 염기 서열분석과 최근 유전자 발현, 유전자 변이 및 다형성, 그리고 염기서열분석 등의 연구에 중요한 기술로 이용되어지는 oligonucleotide chip 기술을 이용하기 위한 간편하고 정확한 돌연변이 검출법을 개발하고자 시행하였다. 방법 : 본 연구에는 rifampin 내성 결핵 균주 28예와 10예의 감수성 균주 총 38예의 rifampin 내성 결해 균주를 선택하였고, wild type probe 6종류와 돌연변이 출현빈도가 높은 12종류의 probe를 제작하여 총 18 종류의 oligonucleotide probe를 고형지지체에 부착 시킨 저밀도 oligonucleotide chip을 제작하였으며 oligonucleotide chip을 이용한 rpoB 돌연변이 검출과 결과를 직접염기서열 분석 결과와 비교하였다. 결과 : Oligonucleotide chip 분석 결과 rifampin 감수성 균주에서 모두 각 codon의 wild type probe와 반응이 나타났으며, 내성 균주에서는 돌연변이가 나타난 codon을 제외한 codon 의 경우는 wild type probe와 반응이 일어났으며, 각 균주 별 돌연변이가 나타난 codon은 정확하게 그에 해당하는 돌연변이 probe와 반응함을 확인할 수 있었다. 이러한 결과는 직접 염기 서열 분석 결과와 서로 일치함을 알 수 있었다. 또한 oligonucleotide chip 분석 결과와 염기서열 분석 결과에서 rpoB 유전자의 codon 531과 526에서 대부분 돌연변이가 검출되어 rpoB 유전자의 돌연변이 중 큰 비중을 차지함을 또한 알 수 있었다. 결론 : 결핵균의 rifampin 내성 획득에 중요한 기전인 rpoB 유전자의 돌연변이를 저밀도의 oligonucleotide chip을 이용하여 검출할 수 있었으며 향후 지속적인 개선에 의하여 항생제 내성 진단의 자동화를 위한 유용한 수단이 될 것으로 기대된다.