Park, Eun-Jeon;Ko, Geon-Il;Kim, Jae-Baek;Sohn, Dong-Hwan
Archives of Pharmacal Research
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제22권1호
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pp.60-67
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1999
The object of this work was to study the pharmacokinetic differences and the cause of these differences in cirrhotic rats induced by biliary obstruction when aminophylline (8 mg/kg as theophylline, i.v.) was administered. The concentrations of theophylline and its major metabolite (1,3-dimethyluric acid) in plasma were determined by HPLC. In addition, formation of 1,3-dimethyluric acid from theophylline in microsomes and the changes in the activity of drug metabolizing enzymes, which are suggested to be involved in theophylline metabolism, were determined. In cirrhotic rats, the systemic clearance of theophylline was reduced to 30% of the control value while AUC (area under the palsma concentration-tie curve) and (t1/2)$\beta$ were increased 1.3 fold and3.5 fold, respectively. The formation of 1,3-dimethyluric acid was decreased to 30% of the control value in microsomes of cirrhotic rat liver. In cirrhotic rat liver, activities of aniline hydroxylase (CYP2E1 related), erythromycin-N-demethylase (CYP3A related), and methoxyresorufin-O-demethylase (CYP1A2 related), which were reported to be related with theophyline metabolism, were decreased to 67%, 53%, and 76% that of normal rat liver, respectively. From the results, it can be concluded that in cirrhotic rats induced by biliary obstruction, the total body clearance of theophylline is markedly reduced and it may be due to decreased activity of drug metabolizing enzymes in liver.
Carboxylesterase is widely distributed in the tissues of vertebrates, insects, plants and mycobacteria. Among various tissues of animals and humans, the highest esterase activity with various substrates is found in the liver. Kidney has moderate carboxylesterase activity in the proximal tubules. Considerable esterase activity is also found in the small intestine epithet elial cells and serum of mammals. Besides these tissues, carboxylesterase has been found in the lung, testis, adipose tissue, nasal mucosa and even in the central nervous system. Hepatic microsomal carboxylesterase catalyzes the hydrolysis of a wide variety of endogenous and exogenous compounds such as carboxylester, thioester and aromatic amide. Since carboxylesterases are important for metabolic activation of prodrugs and detoxification of xenobiotics, differences in substrate specificity and immunological properties of this enzyme are important in connection with choosing a suitable laboratory animal for the evaluation of biotransformation and toxicity of drugs. On the other hand, liver, kidney, intestine and serum were found to contain multiple forms of carboxylesterases in animal species and humans. In fact, we have purified more than fifteen isoforms of carboxylesterases from microsomes of liver, kidney and intestinal mucosa of nine animal species and humans. and characteristics of these isoforms were compared each other in terms of their physical and immunochemical properties. On the other hand, we have reported that hepatic microsomal carboxylesterases are induced by many exogenous compounds such as phenobarbital, polycyclic aromatic hydrocarbons, Aroclor 1254, aminopyrine and clofibrate. Later, we showed that some isoforms of hepatic carboxylesterase were induced by glucocorticoids such as dexamethasone and 16 ${\alpha}$-carbonitrile, but other isoforms were rather inhibited by these compounds. These findings indicate that involvement of carboxylesterases in the metabolism and toxicity of drugs should be explained by the isoforms involved. Since 1991, we have carried out detailed research investigating the types of carboxylesterases involved in the metabolic activation of CPT-11, a derivative of camptothecin, to the active metabolite, SN-38. The results obtained strongly suggest that some isoforms of carboxylesterase of liver microsomes and intestinal mucosal membrane are exclusively involved in CPT-11 metabolism. In this symposium, the properties of carboxylesterase isoforms purified from liver, kidney and intestine of animal species and humans are outlined. In addition, metabolism of CPT-11, a novel antitumor agent, by carboxylesterases in relation to the effectiveness will also be discussed.
한국독성학회 2001년도 International Symposium on Dietary and Medicinal Antimutgens and Anticarcinogens
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pp.196-196
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2001
Stereoselective metabolism and inhibitory potential of lansoprazole enantiomers were evaluated from the incubational studies of human liver microsomes and eDNA-expressed CYP isoforms in vitro. The formation of lansoprazole sulfone from both enantiomers appeared to be catalyzed by single and low affinity enzyme. Lansoprazole 5-hydroxylation, however, appeared to be mediated by two kinetically distinct CYP enzymes.(omitted)
Covalent binding of the reactive metabolites of SC_42867 to microsomal proteins has been examined. In the absence of inhibitor of cytochrome oxydase (.alpha.-naphtyl-isothiocyanate) or a radical scavenger (3-terthiobuty-4-hydroxyanisol), up to 4.0% of total redioactivity used in the assay could irreversibly bind to proteins. In the presence of an inhibitor, the highest percentage of covalent binding observed is 0.7% a significant decrease of the metabolism of SC42876 was observed. These results suggest in a cytochrome P-450 dependent generation of SC_42867 metabolites significantly take part in the covalent binding process.
Ryu, Chang Seon;Oh, Soo Jin;Oh, Jung Min;Lee, Ji-Yoon;Lee, Sang Yoon;Chae, Jung-woo;Kwon, Kwang-il;Kim, Sang Kyum
Toxicological Research
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제32권3호
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pp.207-213
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2016
Although propolis is one of the most popular functional foods for human health, there have been no comprehensive studies of herb-drug interactions through cytochrome P450 (CYP) inhibition. The purpose of this study was to determine the inhibitory effects of propolis on the activities of CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 and 3A4 using pooled human liver microsomes (HLMs). Propolis inhibited CYP1A2, CYP2E1 and CYP2C19 with an $IC_{50}$ value of 6.9, 16.8, and $43.1{\mu}g/mL$, respectively, whereas CYP2A6, 2B6, 2C9, 2D6, and 3A4 were unaffected. Based on half-maximal inhibitory concentration shifts between microsomes incubated with and without nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, propolis-induced CYP1A2, CYP2C19, and CYP2E1 inhibition was metabolism-independent. To evaluate the interaction potential between propolis and therapeutic drugs, the effects of propolis on metabolism of duloxetine, a serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor, were determined in HLMs. CYP1A2 and CYP2D6 are involved in hydroxylation of duloxetine to 4-hydroxy duloxetine, the major metabolite, which was decreased following propolis addition in HLMs. These results raise the possibility of interactions between propolis and therapeutic drugs metabolized by CYP1A2.
Shon, Jong Cheol;Joo, Jeongmin;Lee, Taeho;Kim, Nam Doo;Liu, Kwang-Hyeon
Mass Spectrometry Letters
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제9권1호
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pp.24-29
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2018
DC23, a triazolothione resorcinol analogue, is known to inhibit heat shock protein 90 and pyruvate dehydrogenase kinase which are up-regulated in cancer and diabetes, respectively. This study was performed to elucidate the metabolism of DC23 in human liver microsomes (HLMs). HLMs incubated with DC23 in the presence of uridine 5'-diphosphoglucuronic acid (UDPGA) and/or ${\beta}$-nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) resulted in the formation of four metabolites, M1-M4. M1 was identified as DC23-N-Oxide, on the basis of LC-MS/MS analysis. DC23 was further metabolized to its glucuronide conjugates (M2, M3, and M4). In vitro metabolic stability studies conducted with DC23 in HLMs revealed significant glucuronide conjugation with a $t_{1/2}$ value of 1.3 min. The inhibitory potency of DC23 on five human cytochrome P450s was also investigated in HLMs. In these experiments, DC23 inhibited CYP2C9-mediated tolbutamide hydroxylase activity with an $IC_{50}$ value of $8.7{\mu}M$, which could have implications for drug interactions.
The object of this work was to study the pharmacokinetic differences and the cause of these differences in cirrhotic rats induced by N,N-dimethylnitrosamine or carbon tetrachloride treatment when aminophylline (8 mg/kg as theophylline, i.v.) was injected. The concentrations of theophylline and its major metabolite (1,3-dimethyluric acid) in plasma were determined by HPLC. In addition, formation of 1,3-dimethyluric acid from theophylline in microsomes was determined. In cirrhotic rats, the systemic clearance of theophylline was reduced to $17\%$ of the control value while AUC (area under the plasma concentration-time curve) and $(t_{1/2})_{\beta}$ were increased to about 6 fold and 10 fold, respectively. The formation of 1,3-dimethyluric acid was decreased to $33-41\%$ of the control value in microsomes of cirrhotic rat liver. From these results, it can be concluded that in cirrhotic rats induced by N,N-dimethylnitrosamine or carbon tetrachloride the total body clearance of theophylline is markedly reduced due to a reduced hepatic metabolism.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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