Pim kinases are important targets for cancer therapies because they are mainly responsible for cancer metastasis and overall therapeutic treatment responses. Because of their unusual structural feature in the hinge region of the ATP-binding site, new binding motifs have been discovered and used for the development of Pim kinases inhibitors. The results of a screening of 5-membered heteroaromatic compounds and the effects of structural modifications on the inhibition of Pim kinases' activities showed the potential scaffold for Pim inhibitors. 1,3,4-Oxadiazole-2(3H)-thione was found as a new scaffold for Pim kinase inhibitors.
Lee, Jinho;More, Kunal N.;Yang, Seun-Ah;Hong, Victor S.
Bulletin of the Korean Chemical Society
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제35권7호
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pp.2123-2129
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2014
Pim kinases are promising targets in the treatment of hematopoietic and solid cancers. Meridianin C was chosen as a starting point to discover novel pim kinase inhibitors. Using known pim kinase's structural information, aminopyrimidine was introduced to provide the hydrogen-bonding interactions with the conserved lysine residue in the ATP binding pocket of all three Pim kinases. Synthesized 3,5-bis(aminopyrimidinyl)indole derivatives showed pan-pim inhibitory activity. Aminoalkyl substituent was attached on the aminopyrimidine to further enhance the potency and physicochemical properties of compound. The research reveals a significative way of designing compounds with high potency and kinase selectivity for pan-pim kinases.
Proviral Integration site of Moloney (Pim) murine Leukemia virus kinases is a serine/threonine specific protein kinase. It is largely involved in cell survival and proliferation. Pim-1 phosphorylates multiple cellular substrates to inhibit apoptosis and promote cell cycle progression. Over expression of Pim-1 kinase is observed in a range of malignancies and various solid cancers. High level of Pim-1 expression is seen in myeloma, acute myeloid leukemia, prostate cancer and liver carcinomas. Hence, Pim-1 is considered as an interesting cancer target. In the present study, we have performed region-focused CoMFA study on a series of imidazopyridazine derivatives as Pim-1 kinase inhibitors. A statistically acceptable region-focused CoMFA model ($q^2=0.571$; ONC=3; $r^2=0.909$) was developed. The model was then validated using Bootsrapping and progressive sampling. The contour map highlighted the regions favorable to increase the activity. Bulky substitutions in $R^2$ position of the phenyl ring could increase the activity. Similarly, small negative substitution in the $R^1$ position of the Pyridine ring could increase the activity considerably. Our results will be useful to design novel Pim-1 kinase inhibitors of this series.
Pim kinase-3(Pim-3), a member of serine/threonine protein kinases, has been implicated in multiple human cancers and involved in Myc-induced tumorigenesis. However, little is known regarding its expression and biological function in human ovarian cancer. In this study we showed that the clinical significance and biological functions of Pim-3 in ovarian cancer and found that higher Pim-3 mRNA level are detected in ovarian cancer tissues than those in normal ovarian tissues. There are significant correlations between higher Pim-3 expression levels with the FIGO stage, histopathological subtypes, and distant metastasis in ovarian cancer patients. Lentivirus-mediated gene overexpression of Pim-3 significantly promotes the proliferation and migration of SKOV3 cell lines. Furthermore, MACC1 and Pim-3 expression were significantly correlated in human ovarian cancer cells, and overexpression of Pim-3 in ovary cancer cells increased MACC1 mRNA and protein expression. The data indicate that Pim-3 acts as a putative oncogene in ovary cancer and could be a viable diagnostic and therapeutic target for ovarian cancer.
Kim, Hyun Jeong;Park, Jin Woo;Kang, Joo-Young;Seo, Sang-Beom
Molecules and Cells
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제44권7호
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pp.444-457
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2021
Although the mechanism of chronic myeloid leukemia (CML) initiation through BCR/ABL oncogene has been well characterized, CML cell differentiation into erythroid lineage cells remains poorly understood. Using CRISPR-Cas9 screening, we identify Chromobox 8 (CBX8) as a negative regulator of K562 cell differentiation into erythrocytes. CBX8 is degraded via proteasomal pathway during K562 cell differentiation, which activates the expression of erythroid differentiation-related genes that are repressed by CBX8 in the complex of PRC1. During the differentiation process, the serine/threonine-protein kinase PIM1 phosphorylates serine 196 on CBX8, which contributes to CBX8 reduction. When CD235A expression levels are analyzed, the result reveals that the knockdown of PIM1 inhibits K562 cell differentiation. We also identify TRIM28 as another interaction partner of CBX8 by proteomic analysis. Intriguingly, TRIM28 maintains protein stability of CBX8 and TRIM28 loss significantly induces proteasomal degradation of CBX8, resulting in an acceleration of erythroid differentiation. Here, we demonstrate the involvement of the CBX8-TRIM28 axis during CML cell differentiation, suggesting that CBX8 and TRIM28 are promising novel targets for CML research.
발암물질로 알려진 Hydroquinone (HQ)은 치과용 합성수지를 구성하는 중요한 성분으로서 지금까지 치과용 재료영역에서 널리 사용되고 있으며 구강 내에서 HQ의 유출이 일어나는 것으로 확인 되었다. 따라서 구강암의 기원이 되는 인체상피세포의 발암화에 HQ가 미치는 영향을 평가하였다. HQ에 의한 인체세포 독성을 평가하기위해 LDH assay를 실시하고 세포 독성이 높지 않은 용량을 실험 용량으로 설정하였다. 인체 세포의 발암화를 평가하기 위해 세포 발암화 지표로서 cell saturation density, soft-agar colony formation 및 cell aggregation의 분석을 사용한 결과 고용량인 50 ${\mu}M$을 제외한 모든 용량에서 발암화 지표의 변화를 나타내지 않아 HQ의 발암력은 매우 낮은 것으로 추정된다. 그러나 발암촉진제인 TPA와 함께 투여 시 발암력의 증가를 보여 주변 환경의 여건에 따라 발암력이 증가할 수 있음을 입증하였다. HQ를 노출 후 세포사멸화를 측정하기 위해 DNA fragmentation변화를 분석한 결과 10 ${\mu}M$부터 50 ${\mu}M$까지 노출 시간 의존형의 증가를 나타내었으며 50 ${\mu}M$과 같은 고용량 농도에서는 노출시간 의존적 세포사멸 효과를 보였다. 따라서 세포 발암화를 일으킨 용량에서 세포사멸도 함께 일어나 HQ에 의한 발암화에 세포사멸이 관여함을 보였다. HQ는 ROS를 생성하였으며 Trolox, NAC와 같은 항산화물에 의한 ROS의 차단 효과와 BSO와 같은 GSH 고갈 유발 물질에 따른 ROS의 급격한 증가는 HQ가 인체세포에서 ROS를 효율적으로 생성함을 입증하는 결과이다. 세포간의 신호전달기작 조절에 중요한 역할을 하는 효소인 protein kinase C (PKC)를 immunoblot으로 분석한 결과 PKC-${\alpha}$의 활성이 증가 된 반면 PKC-${\beta}II$의 영향은 나타나지 않았다. 따라서 특정 이성질체에 대한 특이적인 효소반응이 발암화에 관여할 것으로 추정된다. 본 연구결과 치과용 합성수지 구성성분인 HQ 유출에 따른 인체상피세포의 발암성은 매우 낮은 것으로 추정되나 발암촉진제 등과의 상호작용에 의한 발암성 증가는 HQ의 구강암 발생 평가에 고려되어야 할 사항이다. 따라서 본 연구는 구강암의 예방을 위한 과학적인 접근 방법 및 기반 자료를 제시하였고 치과용 합성수지사용의 적정성에 대한 과학적인 판단을 할 수 있는 근거를 제공 하였다. 또한 본 연구 결과는 새로운 치과용 합성수지 개발의 필요성 및 개선방향을 제시 할 수 있는 근거로 활용될 수 있을 것으로 사료된다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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