• 생명과학회지
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• 제23권6호
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• pp.812-824
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• 2013

Reserpine은 항고혈압제로서 알츠하이머질병의 증상을 나타내는 Caenorhabditis elegans에서 세포독성을 감소시켜 마비를 억제하고 수명을 연장시키는 것으로 알려져 있다. 본 연구에서는 이러한 reserpine의 효능을 포유동물에서 확인하기 위하여, 알츠하이머질병의 병리적 특성과 연관된 주요인자의 변화를 30일 동안 reserpine을 투여한 Tg2576 마우스에서 관찰하였다. 그 결과, 공격행동(aggressive behavior)은 vehicle 투여 그룹에 비하여 reserpine 투여 그룹에서 유의적으로 감소하였으나 사회적 접촉(social contact)은 유의적인 변화가 없었다. 뇌의 해마부분에서 알츠하이머질병의 원인 중 하나인 $A{\beta}$-42의 축적은 reserpine 투여 그룹에서 유의적으로 감소하였고, $A{\beta}$-42의 농도도 대조군에 비하여 reserpine 투여 그룹에서 감소하였다. 더불어, ${\gamma}$-secretase의 구성단백질 중에서 PS-2, Pen-2, APH-1의 발현은 대조군에 비하여 reserpine 투여군에서 유의적으로 감소하였으나 NCT 발현은 변화가 없었다. 혈청에서 NGF의 농도는 Tg2576 마우스에서 감소하였다가 reserpine 투여한 그룹에서 유의적으로 증가하였으며, high affinity receptor의 신호전달과정에 포함된 단백질 중에서 reserpine 투여 그룹은 TrkA의 인산화가 증가하고 ERK 인산화는 감소되었다. 한편 low affinity receptor의 신호전달과정에서, $p75^{NTR}$과 Bcl-2의 발현은 vehicle 그룹에 비하여 reserpine 투여 그룹에서 유의적으로 발현이 증가하였으나 RhoA의 발현은 reserpine 투여 그룹에서 감소하였다. 따라서 이러한 결과는 reserpine은 포유동물 치매모델인 Tg2576 마우스에서 행동학적 변화, $A{\beta}$-42의 축적, NGF의 농도, NGF신호전달의 변화 등을 유도하며, 향후 치매치료제로서 가능성을 제시하고 있다.

• Journal of Applied Biological Chemistry
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• 제62권4호
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• pp.327-332
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• 2019

알츠하이머 질환(Alzheimer's disease)은 대표적인 신경퇴행성 질환이며, 뇌 내 amyloid beta (Aβ) 축적에 의한 산화적 스트레스 및 염증반응은 대표적인 AD의 원인으로 알려져 있다. 본 연구에서는 kaempferol (K), kaempferol-3-O-glucoside (KG), quercetin (Q) 및 quercetin-3-β-ᴅ-glucoside (QG)와 같은 4가지 flavonoids의 C6 신경교세포에서 Aβ로 인한 신경독성으로부터의 보호 효능을 살펴보고자 하였다. C6 신경교세포에 Aβ를 처리하였을 때 세포 생존율이 감소한 반면, 4가지 flavonoids 중에서 Q와 QG의 처리 시 세포 생존율 증가를 통해 신경교세포 보호 효과를 확인하였다. 또한, Aβ를 처리한 control군의 경우 reactive oxygen species (ROS) 생성을 유도한 반면, flavonoids의 처리 시 ROS 생성이 감소하였다. 특히 Aβ를 처리한 control군은 133.39%의 ROS 생성을 나타내었으며, 1 μM의 KG와 QG를 각각 처리시 107.44, 113.10%의 수치를 나타내어 ROS 생성 감소를 확인하였다. Flavonoids의 Aβ에 대한 신경교세포 보호 기전을 확인하기 위해 염증 관련 단백질 발현을 측정하였다. Aβ로 신경독성이 유도된 control군은 염증 관련 단백질 발현이 증가하였다. 그러나, flavonoids를 처리한 군의 경우 염증 매개 인자인 inducible nitric oxide synthase, cyclooxygenase-2 and interleukin-1β의 발현 감소를 확인하였다. 특히, KG와 QG를 처리한 군은 aglycone 형태인 K와 Q를 처리한 군에 비해 효과적으로 염증 매개 인자 발현을 감소시켰다. 본 연구는 flavonoids의 일종인 K, Q와 그 배당체인 KG, QG의 Aβ로 신경독성이 유도된 신경교세포에서 산화적 스트레스 및 염증반응 조절을 통한 보호 효과를 나타냄을 알 수 있었으며, 이들 생리활성성분은 AD 예방 및 치료 소재로써의 가능성이 있을 것으로 사료된다.

• 대한유전성대사질환학회지
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• 제23권1호
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• pp.25-30
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• 2023

아미노아실-tRNA 합성효소는 단백질을 만드는 번역(translation)단계에서 아미노산을 활성화시키고 적절한 아미노산을 해당 tRNA에 결합을 시키는 중요한 효소이며, IARS2 유전자는 미토콘드리아에서 작용하는 isoleucylt-RNA 합성효소를 코딩하는 핵의 유전자이다. IARS2 유전자의 돌연변이는 백내장, 성장 호르몬 결핍, 감각 신경병증, 감각신경성 난청, 골격 형성 이상 증후군의 특징을 보이는 CAGSSS (MIM#616007)라는 희귀 질환의 원인으로 상염색체 열성으로 유전된다. 현재까지 이 증례 보고를 포함하여 29명의 환자만이 보고가 되었음에도 단지 백내장의 증상만 나타냈던 환자, 그리고 신경학적 증상이 두드러지는 Leigh 증후군을 유발하면서 여러 장기에 영향을 주는 환자 등 다양한 임상 증상의 환자가 보고되었다. Leigh 증후군은 드문 진행성 신경 퇴행성 미토콘드리아 질환이다. 이 연구는 IARS2 연관된 Leigh 증후군의 환자에서 방광 기능의 이상의 표현형을 보고하는 첫 증례 보고로 의미가 있다. 5세의 한국인 여아는 복부 팽만을 동반한 복통으로 응급실에 내원하였으며, 복부CT에서 명백한 폐쇄 증상, 급성 신장염, 요로감염의 징후가 보이지 않으면서 현저하게 팽창된 방광이 확인 되었다. 여아의 발달 상태는 발달 저하를 보이면서, 6개월에 뒤집기가 가능하였지만 이후는 신경학적 퇴행으로 내원당시에는 목 가누기도 되지 않고, 의미 있는 단어를 말하지도 못하는 전반적인 발달 지연 상태였다. 2세에는 양쪽 눈의 백내장이 발생하여 수술한 과거력이 있었다. 뇌 MRI T2 강조영상에서는 양쪽에 대칭적으로 기저핵(basal ganglia)에 고신호를 보였고, 이는 Leigh 증후군에 전형적인 영상의 특징이다. Whole mitochondrial genome의 유전자검사를 시행했지만 의미 있는 돌연변이가 확인되지 않았으므로, Whole exome sequencing 검사를 시행했으며, IARS2 유전자의 이중대립유전자 돌연변이(biallelic mutation), c.2446C>T (p. Arg816Ter)와 c.2450G>A (p. Arg817His)가 확인이 되었고 부모님은 보인자였다. 현재까지 IARS2 유전자의 돌연변이를 가지는 환자 중에서 신경학적 발달 저하, 인지장애 등의 증상이 동반된 환자는 신체의 다중장기질환의 증상으로 심비대, 부정맥, 빈혈, 측만증, 청력 저하, 뇌전증, 부갑상선저하증이 알려졌으나, 이 연구에서 IARS2 유전자 돌연변이를 가진 환자에서 배뇨근의 이상을 동반한 과민성방광증상을 확인하여 방광이상증상을 처음 보고를 한다. IARS2 유전자의 이상이 확인된 환자에서는 하부요로이상증상이 동반 가능성에 대해서 인지하는 것이 필요하고, 증상이 보이면 배뇨 일지나 요역동학검사를 통해서 조기에 진단 및 치료가 환자의 관리에 필요할 수 있다. 이 증례 보고는 IARS2 유전자의 임상 양상의 확대 및 유전자의 이해를 넓히는데 기여할 것으로 기대된다.

• Journal of Genetic Medicine
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• 제16권2호
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• pp.55-61
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• 2019

Purpose: Genetic defects in the nuclear-encoded mitochondrial aminoacyl-tRNA synthetases were first identified as causes of various disorders in 2007. Variants in IARS2, which encodes a mitochondrial isoleucyl-tRNA synthetase, were first reported in 2014. These variants are associated with diverse phenotypes ranging from CAGSSS (CAtaracts, Growth hormone deficiency, Sensory neuropathy, Sensorineural hearing loss, and Skeletal dysplasia) and Leigh syndrome to isolated nonsyndromic cataracts. Here, we describe the phenotypic and genetic spectrum of Korean patients with IARS2-related disorders. Materials and Methods: Using whole-exome sequencing followed by Sanger sequencing, we identified five patients with IARS2 mutations. Their medical records and brain magnetic resonance images were reviewed retrospectively. Results: All five patients presented with developmental delay or regression before 18 months of age. Three patients had bilateral cataracts, but none had hearing loss or sensory neuropathy. No evidence of skeletal dysplasia was noted, but two had short stature. One patient had cardiomyopathy and another exhibited renal tubulopathy and hypoparathyroidism. Their brain imaging findings were consistent with Leigh syndrome. Interestingly, we found the recurrent mutations p.R817H and p.V105Dfs*7 in IARS2. Conclusion: To our knowledge, this is the first report of Korean patients with IARS2-related disorders. Our findings broaden the phenotypic and genotypic spectrum of IARS2-related disorders in Korea and will help to increase clinical awareness of IARS2-related neurodegenerative diseases.

• 한국식품과학회지
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• 제41권6호
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• pp.712-716
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• 2009

오미자 메탄올 추출물의 항산화 특성 및 $H_2O_2$로 유도된 신경세포 독성에 대한 보호효과를 조사하였다. ABTS radical 소거 및 FRAP방법을 이용하여 오미자 메탄올 추출물의 항산화 활성을 측정한 결과 추출물의 농도가 증가함에 따라 항산화 활성이 증가하는 농도의존적인 경향을 보였다. $H_2O_2$로 유도된 PC12 신경세포에 대한 보호효과를 측정한 결과 모든 시료에서 72-99% 정도의 신경세포 보호효과를 보였고, LDH release assay 결과 0.5 mg/mL 농도에서 47% 정도의 LDH 방출량 저해효과를 나타냈으며, neutral red uptake assay 결과 모든 농도에서 vitmain C에 비해 높은 생존율을 보였다. 본 연구 결과를 종합해 볼 때, 오미자 메탄올 추출물의 항산화력과 산화적 스트레스로부터 신경세포의 뛰어난 보호효과는 알츠하이머성 신경질환의 예방 및 치료제로서의 활용 가능성이 높다고 판단된다.

• 한국의학물리학회지:의학물리
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• 제29권1호
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• pp.29-41
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• 2018

The objective of this study was to evaluate the chemical exchange saturation transfer (CEST) effect of amino acids and neurotransmitters, which exist in the human brain, depending on the concentration, pH, and amplitude of the saturation radiofrequency field. Phantoms were developed with asparagine (Asn), ${\gamma}-aminobutyric$ acid (GABA), glutamate (Glu), glycine (Gly), and myoinositol (MI). Each chemical had three different concentrations of 10, 30, and 50 mM and three different pH values of 5.6, 6.2, and 7.4. Full Z-spectrum CEST images for each phantom were acquired with a continuous-wave radiofrequency (RF) saturation pulse with two different $B_1$ amplitudes of $2{\mu}T$ and $4{\mu}T$ using an animal 9.4T MRI system. A voxel-based CEST asymmetry was mapped to evaluate exchangeable protons based on amide (-NH), amine ($-NH_2$), and hydroxyl (-OH) groups for the five target molecules. For all target molecules, the CEST effect was increased with increasing concentration and B1 amplitude; however, the CEST effect with varying pH displayed a different trend depending on the characteristics of the molecule. On CEST asymmetric maps, Glu and MI were well visualized around 3.0 and 0.9 ppm, respectively, and were well separated macroscopically at a pH of 7.4. The exchange rates of Asn, Glu, BABA, and Gly usually decreased with increasing pH. The CEST effect was dependent on the concentration, acidity of the target molecules, and B1 amplitude of the saturation RF pulse. The CEST effect for Asn can be observed in a 9.4T MRI system. The results of this study are based on applying the CEST technique in patients with neurodegenerative diseases when proteins in the brain are increased with disease progression.

• 환경생물
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• 제24권2호
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• pp.166-171
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• 2006

폐경기 여성은 동령 남성보다 퇴행적 뇌질환의 빈도가 유의적으로 높으며 이를 예방개선하기 위한 목적으로 에스트로젠 대체요법이 시행되고 있으나 유방암과 자궁암 유발 위험성이 제시되고 있어 콩류 등에 다량 함유되어 있는 phytoestrogen류인 isoflavone을 이용한 대체요법 개발이 활발하다. 밀착결합에 의해 제공되는 혈액-뇌확산장벽은 뇌의 항상성 조절에 중요한 역할이 있으며 다양한 뇌질환에서 변형이 일어난다. 본 연구는 난소절제 백서 모델에서 폐경기 여성의 퇴행적 뇌질환의 원인으로 혈액-뇌 확산장벽의 변형과 isoflavone의 효과를 검색하였다. 8주령 암컷 백서를 난소절제한 후 4주간 estrogen또는 isoflavone을 투여한 후 해마조직에서 밀착결합 유전자의 일종인 occludin발현을 조사하였다. E2는 occludin mRNA발현을 유의하게 증가시켰으며, genistein, diadzein등의 isoflavone투여 시 occludin mRNA발현이 유의적으로 증가하였다. Occludin은 폐경기 여성 호발성 퇴행성 뇌질환의 병인유전자 가능성이 제시되며 isoflavone은 occludin의 발현을 증가시켜 에스트로젠 결핍에 따른 혈액-뇌 확산장벽의 변형을 예방하는 효과가 있는 것으로 사료된다.

• 생명과학회지
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• 제30권6호
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• pp.513-521
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• 2020

Bmi1은 PcG 단백의 일종으로 PRC를 구성하는 성분이다. Bmi1에 관한 초기의 연구는 주로 암세포에서의 역할에 집중되었고, 그 결과 Bmi1은 암세포의 증식과 생존에 중요한 역할을 하는 것으로 받아들여지고 있다. 그러나, 최근의 연구 결과 Bmi1은 퇴행성 신경계 질환이 있는 뇌에서 발현이 감소되어 있고 미토콘드리아의 기능과 활성 산소 수준을 조절하는 것으로 알려져 있다. 본 연구에서는 Bmi1 발현 저하 동물을 이용하여 간질에서 Bmi1의 약물 치료 표적 가능성을 밝히고자 하였다. Bmi1의 발현은 pilocarpine에 의한 경련중첩증 이후 해마의 CA1, CA3 그리고 치상회에서 뚜렷하게 증가하였다. 경련 양상을 볼 때 경련중첩증이 유도되는 비율은 Bmi1^+/+와 Bmi1^+/- 생쥐에서 각각 43.14%와 53.57%로 나타났다. 그러나, 치사율과 해마의 신경세포 손상에는 두 군 간에 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 경련중첩증 유도 2개월 후에 나타난 간질 경련의 빈도수는 통계적 유의성은 없었으나 Bmi1^+/- 생쥐에서 약 50% 낮게 나타났다. 반면, 이끼섬유발아는 Bmi1^+/- 생쥐에서 통계적으로 유의하게 증가하였다. 이러한 결과를 종합하면, Bmi1의 발현이 감소할 때 pilocarpine에 의한 경련 유도와 이끼섬유발아가 증가함을 보여준다.

• 한국식품영양과학회지
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• 제42권4호
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• pp.595-599
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• 2013

알츠하이머병은 신경세포가 점차적으로 퇴화되는 질환으로 특히 해마와 기저쪽 앞뇌의 뇌조직이 위축되어 점진적으로 기억력을 잃어간다. 본 연구는 scopolamine(1 mg/kg, 7일 동안 1일 1회)으로 유발된 수컷 Sprague-Dawley 흰쥐 해마의 신경독성에 대한 천마 물 추출액의 효과를 규명하기 위하여 수행하였다. 실험동물(n=25)은 5군으로 나누었으며, 각 군마다 5마리씩 사용하였다. 실험군은 생리식염수를 투여한 정상군(Nor), scopolamine으로 유발한 다음 생리식염수를 20일(C-20)과 30일(C-30) 동안 투여한 대조군, scopolamine으로 유발한 다음 천마 추출액(200 mg/kg)을 20일(G-20)과 30일(G-30) 동안 투여한 실험군으로 구분하였다. 광학현미경으로 관찰한 결과 해마의 신경세포 핵은 G-20과 G-30에 비하여 C-20과 C-30에서 보다 응축되었거나 위축되어 있었다. 해마의 CA1과 CA3의 세포밀도를 조사한 결과 실험군이 대조군보다 높게 나타났다. 해마 주변의 뇌세포를 PAS로 염색한 결과 amyloid ${\beta}$ 단백질을 함유한 PAS-양성물질이 대조군에 비하여 실험군에서 감소하였다. 이상의 결과로 보아 천마 물추출액은 scopolamine으로 유발된 신경 독성을 개선하는 효과가 있는 것으로 사료되었다.

• 한국산학기술학회논문지
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• 제18권12호
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• pp.352-358
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• 2017

이마관자엽 치매는 조기 발현형 치매 중 두 번째로 흔한 형태로 행동, 언어, 인지 장애를 보이는 신경퇴행성 질환이다. 이마관자엽 치매에서 운동 기능 이상이 동반되는 경우는 운동 신경원 질환과 파킨슨증, 진행성 핵상 마비 등으로 대표되나, 다른 동반 질환 없이 이마관자엽 치매가 중추신경계의 운동신경영역을 직접 침범하여 나타난 운동 기능 이상은 보고된 바가 없다. 또한, 임상적 치매 집단과 복합부위 통증 증후군 사이의 연관성은 보고된 바가 없다. 저자들은 이마관자엽 치매환자에서 나타난 중추신경계 원인의 하지 근력 저하를 뇌 자기공명영상과 전기진단학적 검사를 통해 진단하였고, 동반된 복합부위 통증증후군을 삼상 골주사 검사를 통해 진단하였으며, 이에 따른 임상적 치료를 시행하였다. 스테로이드를 이용한 복합부위 통증증후군 치료 후에 환자의 통증은 호전되었고, 입원 상태에서 하지 근육에 대한 기능적 전기 자극 치료, 근력 강화 운동 및 보행 훈련을 포함한 포괄적 재활치료를 시행한 후에 저명한 기능적 호전을 보였다. 이마관자엽 치매에서 관찰된 중추신경계 원인의 근력 저하에 대한 재활 치료는 전반적 기능의 향상에 효과적일 것으로 추정된다.