Kim, Nan-Hyung;Jeong, Jong Heon;Park, Yu Jeong;Shin, Hui Young;Choi, Woo Kyoung;Lee, Kyeong;Lee, Ai-Young
Biomolecules & Therapeutics
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v.30
no.5
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pp.465-472
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2022
Melanoma is one of the most aggressive skin cancers. Hypoxia contributes to the aggressiveness of melanoma by promoting cancer growth and metastasis. Upregulation of cyclin D1 can promote uncontrolled cell proliferation in melanoma, whereas stimulation of cytotoxic T cell activity can inhibit it. Epithelial mesenchymal transition (EMT) plays a critical role in melanoma metastasis. Hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) is a main transcriptional mediator that regulates many genes related to hypoxia. CoCl2 is one of the most commonly used hypoxia-mimetic chemicals in cell culture. In this study, inhibitory effects of IDF-11774, an inhibitor of HIF-1α, on melanoma growth and metastasis were examined using cultured B16F10 mouse melanoma cells and nude mice transplanted with B16F10 melanoma cells in the presence or absence of CoCl2-induced hypoxia. IDF-11774 reduced HIF-1α upregulation and cell survival, but increased cytotoxicity of cultured melanoma cells under CoCl2-induced hypoxia. IDF-11774 also reduced tumor size and local invasion of B16F10 melanoma in nude mice along with HIF-1α downregulation. Expression levels of cyclin D1 in melanoma were increased by CoCl2 but decreased by IDF-11774. Apoptosis of melanoma cells and infiltration of cytotoxic T cells were increased in melanoma after treatment with IDF-11774. EMT was stimulated by CoCl2, but restored by IDF11774. Overall, IDF-11774 inhibited the growth and metastasis of B16F10 melanoma via HIF-1α downregulation. The growth of B16F10 melanoma was inhibited by cyclin D1 downregulation and cytotoxic T cell stimulation. Metastasis of B16F10 melanoma was inhibited by EMT suppression.
The adjuvant effect of a muramyl dipeptide (MDP) derivative, MDP-Lys(L18), on enhancing of antitumor immunity induced by X-irradiated tumor cells against highly metastatic B16-BL6 melanoma cells was examined in mice. Mice immunized intradermally (i.d.) with a mixture of X-irradiated B16-BL6 cells and MDP-Lys (L18) [Vac+MDP-Lys (L18)] followed by an intravenous (i.v.)inoculation of $10^4$ viable tumor cells 7 days after immunization, showed a significant inhibition of experimental lung metastasis of B16-BL6 melanoma cells. The most effective immunization for the prophylactic inhibition of tumor metastasis was obtained from the mixture of $100{\;}\mu\textrm{g}$ of MDP-Lys (L18) and $10^4$ X-irradiatied tumor vaccine. Furthermore, immunization of mice with Vac+MDP-Lys(L18), 3 days after tumor challenge, resulted in a significant inhibition of lung metastasis of B16-BL6 melanoma cells in an experimental lung metastasis model. Similarly, the administration of Vac+MDP-Lys(L18), 1 or 7 days after tumor removal, markedly inhibited tumor metastasis of B16-BL6 in a spontaneous lung metastasis model. When Vac+MDP-Lys (L18) was i.d. administered 3 days after subcutaneous (s.c.) inoculation of tumor cells ($5{\times}10^5/site$) on the back, mice treated with Vac+MDP-Lys(L18) showed inhibition of significantly tumor growth on day 20. These results suggest that MDP-Lys (L18) is able to enhance antitumor activity induced by X-irradiated tumor vaccine to reduce lung metastasis of tumor cells, and is a potent immunomodulating agent which may be applied prophylactically as well as therapeutically to treatment of cancer metastasis.
The purpose of this study was to analyze inhibitory effects of anti-4-1BB monoclonal antibody on melanoma metastasis The 4-1BB (CD137) T cell molecule is a member of the TNF receptor family and its activation by either 4-1BB ligand or antibody induces T cell activation and growth. In the present study, administration of anti-4-1BB mAb induced inhibition of melanoma metastasis. Agonistic anti-4-1BB mAb induced not only CD$8^+$4-1BBT cells but also CD$8^+$IFN-${\gamma}$$^{+}$ T cell population. In the presence of anti-CD3 antibody, lymphocytes produced high levels of IFN-${\gamma}$ and low levels of IL-4 in anti-4-1BB mAb treated group. Exposure of melanoma cells to IFN-${\gamma}$ induced expression of MHC-I molecules. Thus, the increase in number of CD$8^+$T cells and enhanced MHC-I expression on B16F10 cells by augmented IFN-${\gamma}$ production in response to anti-4-1BB mAb may result in suppression of tumor growth and metastasis.s.
To assess inhibition mechanisms of a Phellinus igniarius (PI) extract on cancer, C57BL/6 mice were orally treated with PI extractive after or before implanting H22 (hepatocellular carcinoma ) or B16 (melanoma) cells. Mice were orally gavaged with different doses of PI for 36 days 24h after introduction of H22 or B16 cells. Mice in another group were orally treated as above daily for 42 days and implanted with H22 cells on day 7. Then the T lymphocyte, antibody, cytokine, LAK, NK cell activity in spleen, tumor cell apoptosis status and tumor inhibition in related organs, as well as the expression of iNOS and PCNA in tumor tissue were examined. The PI extract could improve animal immunity as well as inhibit cancer cell growth and metastasis with a dose-response relationship. Notably, PI's regulation with the two kinds of tumor appeared to occur in different ways, since the antibody profile and tumor metastasis demonstrated variation between animals implanted with hepatocellular carcinoma and melanoma cells.
Melanoma is one of the most aggressive and treatment-resistant malignancies. Antidiabetic drug metformin has been reported to inhibit cell proliferation and metastasis in many cancers, including melanoma. Metformin suppresses the mammalian target of rapamycin (mTOR) and our previous study showed that it also inhibits the activity of extracellular signal-regulated kinase (ERK). Paclitaxel is currently prescribed for treatment of melanoma. However, paclitaxel induced the activation of ERK/mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway, a cell signaling pathway implicated in cell survival and proliferation. Therefore, we reasoned that combined treatment of paclitaxel with metformin could be more effective in the suppression of cell proliferation than treatment of paclitaxel alone. Here, we investigated the combinatory effect of paclitaxel and metformin on the cell survival in SK-MEL-28 melanoma cell line. Our study shows that the combination of paclitaxel and metformin has synergistic effect on cell survival and suppresses the expression of proteins involved in cancer metastasis. These findings suggest that the combination of paclitaxel and metformin can be a possible therapeutic option for treatment of melanoma.
Background: Melanoma is the most fatal form of skin cancer due to its rapid metastasis. Recently, several studies reported that selenium can induce apoptosis in melanoma cells. However, the precise mechanism remains to be elucidated. In this study, we investigated the effect of selenium on cell proliferation in murine melanoma and on tumor growth and metastasis in C57BL/6 mice. Methods: Cell proliferation was measured by MTT assay in selenium-treated melanoma cells. Cell cycle distribution was analysized by staining DNA with propidum iodide (PI). mRNA and protein expression related to cell cycle arrest was measured by reverse transcription PCR and western blot. Tumor growth and metastasis was measured by in vivo model. Results: Selenium was suppressed the proliferation of melanoma cells in a dose dependent manner. The growth inhibition of melanoma by selenium was associated with an arrest of cell cycle distribution at G0/G1 stage. The mRNA and protein level of CDK2/CDK4 was suppressed by treatment with selenium in a time-dependent manner. In vivo, tumor growth was not suppressed by selenium; however tumor metastasis was suppressed by selenium in mouse model. Conclusion: These results suggest that selenium might be a potent agent to inhibit proliferative activity of melanoma cells.
The antimetastatic effect of BCG-CWS, which was emulsified in an oil-in-water form with either Drakeol 6VR mineral oil (BCG-CWS/DK) or squalane (BCG-CWS/SQA), on lung metastasis produced by highly metastatic murine tumor cells, Colon26-M3.1 carcinoma cells and B16-BL6 melanoma cells, was investigated in syngeneic mice. An intravenous (i.v.) administration of BCG-CWS (100 mg/mouse) 1 day after tumor inoculation significantly inhibited tumor metastasis of both Colon26-M3.1 carcinoma and B16-BL6 melanoma cells in experimental lung metastasis models. No differences in the antitumor activity of the two oil-based formulations (BCG-CWS/DK and BCG-CWS/SQA) were obverved. However, BCG-CWS/SQA administered through subcutaneous (s.c.) route was shown to be effective only when it was consecutively injected (3 times) after tumor inoculation. An in vivo analysis for tumor-induced angiogenesis shwed that a single i.v. administration of BCG-CWS/SQA inhibited the number of tumor-induced blood vessels and suppressed tumor growth. Furthermore, the multiple administration of BCG-CWS/SQA given at on week intervals led to a significant reduction in spontaneous lung metastasis of B16-BL6 melanoma cells in a spontaneous metastasis model. These results suggest that BCG-CWS emulsified with squalane is a potent inhibitory agent of lung metastasis, and that the anti metastatic effect of BCG-CWS is related to the suppression of tumor growth and the inhibition of tumor-induced angiogenesis.
Chitosan derivative, of a sulfated N-acetyl chitosan was synthesized, and the inhibitory effects of this compound on the experimental and spontaneous lung metastallc B16/BL6 melanoma bearing mice were investigated. Position of substitution with sulfate in water-soluble sulfated derivatives of chitosan were analysed by 13C-nmr. The structure of N-acetyl chitosan 3,6 0-disulfate were confirmed. The tumor growth inhibition of B16/BL6 melanoma cells has been shown at the highest level of 77.6% when sulfated N-acetyl chitosan were administered at the dose of 100mg/kg. In the lung metastasls, the sulfated N-atetyl chitosan was administered to C57BL/6B mice bearing B16/BL6 melanoma cells by I.V. injection and the number of metastasis foci of melanoma were decreased by the dose dependent manner ranging from 20 to 100mg/kg. In the spontaneous metastasis, I.V. administrations of sulfated N-acetyl chitosan after tumor inoculation resulted in marked reduction of metastatic colonies. A sulfated N-acetyl chitosan was able to partially inhibit the tumor cell adhesion by migration to laminin. These results suggested that chitosan derivative, a sulfated N-acetyl chitoasn was able to inhibit to the experimental and spontaneous metastasis models as well as cell adhesion ability.
Inhibitory effect of the lectins (KML-C) isolated from Korean mistletoe (KM; Viscum album coloratum) on tumor metastases produced by murine tumor cells (B16-BL6 melanoma, colon 26M3.1 carcinoma and L5178Y-ML25 lymphoma cells) was investigated in syngeneic mice. An intravenous (i.v.) administration of KML-C (20-50 ng/mouse) 2 days before tumor inoculation significantly inhibited lung metastases of both B16-BL6 and colon 26-M3.1 cells. The prophylactic effect of 50 ng/mouse of KML-C on lung metastasis was almost the same with that of 100 $\mu$ g/mouse of KM. Treatment with KML-C 1 day after tumor inoculation induced a significant inhibition of not only the experimental lung metastasis induced by B16-BL6 and colon 26M3.1 cells but also the liver and spleen metastasis of L5178Y-ML25 cells. Furthermore, multiple administration of KML-C given at 3 day-intervals after tumor inoculation led to a significant reduction of lung metastasis and suppression of the growth of B16-BL6 melanoma cells in a spontaneous metastasis model. In an assay for natural killer (NK) cell activity. i.v. administration of KML-C (50 ng/mouse) significantly augmented NK cytotoxicity against Yac-1 tumor cells 2 days after KML-C treatment. In addition, treatment with KML-C (50 ng/mouse) induced tumoricidal activity of peritoneal macrophages against B16-BL6 and 3LL cells. These results suggest that KML-C has an immunomodulating activity to enhance the host defense system against tumors, and that its prophylactic and therapeutic effect on tumor metastasis is associated with the activation of NK cells and macrophages.
We have recently reported that red ginseng acidic polysaccharide (RGAP), isolated from Korean red ginseng (Panax ginseng C. A. Meyer), showed immunomodulatory antitumor activities, mainly mediated by nitric oxide (NO) production by macrophage. In this study, we examined the effect of RGAP on anticancer activity using lung carcinoma 3LL, sarcoma 180 and adenocarcinoma JC tumor cells transplanted into mice as well as antimetastatic activity using B16-F10 melanoma. When RGAP (300 mg/kg) were treated to mice implanted with one of the three kinds of tumor cells, the tumor weight significantly decreased compared with control mice. Tumor inhibition ratios of RGAP (300 mg/kg) in mice transplanted with lung carcinoma 3LL, sarcoma 180 and adenocarcinoma JC cells were 26.8%, 29.3% and 31.6%, respectively. Hundred mg/kg of RGAP did not cause a significant decrease in tumor weight compared with control group. When RGAP was administered i.p. with the dose of 100 and 300 mg/kg in B16-F10 melanoma-bearing mice, lung metastasis were reduced significantly in mice. Corrected phagocytic index was also remarkably increased by RGAP. These results suggest that stimulation of phagocytic activity of macrophages may be a mechanism for in vivo anticancer and antimetastasis activities of RGAP.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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