A number of studies have indicated that Nurr1, which belongs to a novel class of orphan nuclear receptors (the NR4A family), is important for carcinogenesis. Here we investigated expression of Nurr1 protein in benign and malignant human prostate tissues and association with clinicopathologic features using immunohistochemical techniques. Moreover, we also investigated the ability of Nurr1 to influence proliferation, migration, invasion and apoptosis of human prostate cancer cells using small interfering RNA silencing. Immunohistochemical analysis revealed that the expression of Nurr1 protein was higher in prostate cancer tissues than in benign prostate tissue (P<0.001), levels being positively correlated with tumor T classification (P = 0.003), N classification (P = 0.017), M classification (P = 0.011) and the Gleason score (P = 0.020) of prostate cancer patients. In vitro, silencing of endogenous Nurr1 attenuated cell proliferation, migration and invasion, and induced apoptosis of prostate cancer cells. These results suggest that Nurr1 may be used as an indicator for prostate cancer progression and be useful for novel potential therapeutic strategies.
Kim, Il-Kyu;Lee, Dong-Hwan;Cho, Hyun-Young;Seo, Ji-Hoon;Park, Seung-Hoon;Kim, Joon-Mee
Journal of the Korean Association of Oral and Maxillofacial Surgeons
/
v.42
no.5
/
pp.301-306
/
2016
The purpose of this study is to report a rare case of mandibular adenocarcinoma that was diagnosed due to metastasis from the prostate. Numb chin syndrome (NCS), which was associated with this case, is also discussed. Computed tomography (CT) and an intraoral incisional biopsy of the left mandibular area were performed. Urology consultation, hormone therapy, chemotherapy and follow-up radiographic images were administered. Histological examination of the incised specimen revealed moderately differentiated adenocarcinoma. The Gleason score was 8 (primary 4/secondary 4). Immunohistochemical features and radiographic results confirmed the diagnosis of metastasis from prostate adenocarcinoma, moderately differentiated. The patient's prostate-specific antigen (PSA) level was very high. After hormone treatment, the patient's PSA levels dropped gradually. Seventeen months later, in May 2015, the PSA level was elevated. The 18-month follow-up CT image indicated that the patient's condition was aggravated. Docetaxel chemotherapy was started in June 2015 (18 months later), and the sixth cycle of the therapy is in progress. Oral metastases that originate from prostate adenocarcinoma are rare and can induce various periosteal reactions. Hormone therapy, chemotherapy and close follow-up could be additional, appropriate treatment, and were applied in this case. Finally, NCS is a valuable indicator of metastatic disease in the mandible.
Background: The objective of this study was to evaluate baseline use and positive rates of staging images (bone scan, CT) in newly diagnosed patients with prostate cancer (PCa) and to improve staging image overuse. Materials and Methods: This retrospective study covered a consecutive series of patients with PCa who underwent stage imaging at our institution between 2006 and 2011. Various clinical and pathological variables (age, PSA, biopsy Gleason score, clinical T stage, positive biopsy core rate) were evaluated by multivariate logistic regression analysis for their ability to predict a positive staging image. All patients were stratified according to the NCCN risk stratification and positive rates were compared in each risk group. Results: 410 patients (100%) underwent a bone scan and 315 patients (76.8%) underwent a CT scan. Some 51 patients (12.4%) had a positive bone scan, clinical T3 and T4 being significant independent predictors. Positive bone scan rates for low-, intermediate-, high-, and very high-risk groups were 0%, 0%, 8.25%, and 56.6%. Some 59 (18.7%) patients had a positive CT scan, with elevated PSA and clinical T3, T4 as significant independent predictors. Low-, intermediate-, high- and very high-risk group rates were 0%, 0%, 13.8% and 80.0%. Conclusions: The incidences of positive staging image in low- and intermediate- risk group were reasonably low. Following feedback on these results, staging in low- and intermediate- risk groups could be omitted.
Background: The aims of this study were to investigate the utility of red blood cell distribution width (RDW) as a simple and readily available marker in prostate cancer, as well as to evaluate RDW as a predictor of progression in prostate cancer patients. Materials and Methods: We evaluated 62 newly diagnosed prostate cancer patients who underwent transrectal ultrasound (TRUS)-guided biopsy and 62 healthy controls of mean age 64 (range, 45-75) years at the Urology Clinic of Bozok University Hospital. Data collection was performed using our laboratory information system database to retrieve findings regarding RDW, hemoglobin, prostatespecific antigen (PSA), and age. The RDW values were compared between the healthy control group and prostate cancer patients. A high risk of progression as defined as a Gleason score (GS) >6, total number of cores positive for cancer >33%, each core containing >50% cancer cells, and a prostate-specific antigen (PSA) level >10 ng/mL. Patients were classified according to risk of progression, as well as divided into subgroups according to the RDW quartile. Results: The mean RDW value of prostate cancer patients was 14.6, compared with 13.7 in the healthy control group (p=0.001). A higher RDW was associated with an increased risk of progression, whereas a lower RDW value was correlated with a low risk of progression. Conclusions: RDW is an easily derived measure that might, in combination with other markers, help predict prostate cancer risk and progression. We suggest that RDW may be used in combination with other parameters in the assessment of prostate cancer.
We investigated the prognostic value of pituitary tumor transforming gene 1 (PTTG1) expression according to clinicopathological features among localized or locally advanced prostate cancer cases receiving hormone therapy. A retrospective study involved 64 patients receiving combined androgen blockade treatment was performed. PTTG1 expression was determined by immunohistochemical staining using initial needle biopsy specimens for diagnosis. Associations of PTTG1 with various clinicopathological features and disease-free survival were examined via uni- and multivariate analyses. No association between PTTG1 expression and clinical T stage, Gleason score, pretreatment PSA levels, risk groups was found (p =0.682, 0.184, 0.487, 0.571, respectively). Univariate analysis revealed that increased PTTG1 expression, T3 stage and high risk group were associated with increased risk of disease progression (p =0.000, 0.042, and 0.001), and high PSA level had a tendency to predict disease progression (p =0.056). Cox hazard ratio analysis showed that PTTG1 low expression (p =0.002), PTTG1 high expression (p =0.000) and high risk group (p =0.0147) were significantly related to decreased disease-free survival. In conclusion, PTTG1 expression determined by immunohistochemical staining in needle biopsy specimens for diagnosis is a negative prognostic factor for progression in localized or locally advanced prostate cancer receiving hormone therapy.
TMPRSS2:ERG gene fusions in prostate cancer have a dominant prevalence of approximately 50.0%, but infomration is limited on differences among ethnic and geographical groups. Some studies focusing on Japanese and Korean patients reported a lower incidence. Investigations concerning Chinese revealed controversial results. We evaluated TMPRSS2:ERG, TMPRSS2:ETV1 and TMPRSS2:ETV4 fusions in more than 100 Eastern Chinese prostate cancer patients. Paraffin blocks of needle biopsy and radical prostatectomy were collected from 91 and 18 patients respectively. All patients' clinicopathologic factors were gathered. TMPRSS2:ERG, TMPRSS2:ETV1 and TMPRSS2:ETV4 fusions were tested by multi-probe fluorescence in situ hybridization (FISH) assay. TMPRSS2:ERG fusions was present in 14.3% biopsy specimens and 11.1% radical prostatectomy patients. Neither TMPRSS2:ETV1 nor TMPRSS2:ETV4 fusion was found in any case. Altogether, 13 (86.7%) TMPRSS2:ERG fusion positive cases possessed deletion pattern and 7 (46.6%) and insertion pattern. Some 5 cases had both deletion and insertion patterns. While 38.5% (5/13) patients with deletion pattern had distant metastasis, except for one metastatic case harboring both deletion and insertion, there were no patients with insertion pattern accompanied with metastasis. There were no differences between fusion positive and negative cases in the distribution of age, PSA, Gleason score and TNM stage. Eastern Chinese prostate cancer patients have a significantly low incidence of TMPRSS2:ERG fusion. They also lack TMPRSS2:ETV1 and TMPRSS2:ETV4 fusion. There are more deletion pattern than insertion pattern in TMPRSS2:ERG positive cases. Fusion positive and negative patients have no clinicopathologic factor differences.
최근 우리나라의 암 발생률은 꾸준히 증가추세에 있고 그 중에서도 전립선암은 갑상선암을 제외했을 때 남성에서 가장 높은 증가 추세를 보이고 있는 암이다. 전립선암은 그 동안 선진국에서 주로 발병하는 것으로 알려진 암 종이지만 서구화된 식습관과 생활 행태 변화로 인하여 국내에서도 발생률이 증가하는 것으로 추정하고 있다. 따라서 국내 환경에 맞는 내장 지방 분포와 같은 정확한 비만도 측정을 통해 우리나라에서 증가율 1위를 보이고 있는 전립선암 발생의 원인 관계를 찾고자 한다. 본 연구는 환자와 정상군 비교를 하는 환자-대조군 연구이고 본 연구를 위하여 임상시험 윤리위원회 (IRB) 승인을 받았다 (NCC2014-0124). 환자군은 2014년 8월 1일부터 2015년 1월 6일 까지 국립암센터를 방문하여 전립선암을 진단받고 수술과 항암치료 그리고 방사선 치료를 시작하지 않은 초진을 대상으로 하였고, 정상군은 2009년 11월부터 2014년 9월 30일까지 공단검진을 목적으로 국립암센터를 방문한 정상인을 대상으로 하였다. 전립선암 연구는 환자 총 52명에 평균 66세 (51 - 82세)이고 정상군은 총 50명에 평균 64세 (59 - 75세) 이다. 모든 연구 대상자들의 생활 요인 평가를 위하여 암 가족력, 흡연, 음주 상태, 운동, 등을 추가적으로 설문 조사하였다. MRI 영상의 배꼽 주위에서의 내장 지방과 피하지방을 전용 분석 컴퓨터를 활용하여 측정 하였다. 복부비만율은 환자군과 정상군에서뿐만 아니라 (p = 0.03), 전립선암 악성도와 (Gleasonscore; p = 0.001)도 통계적 차이를 나타냈다. 하지만 BMI 결과와는 전립선암 발생과 악성도에서 무관함을 보인 것에 반해 허리둘레는 전립선암의 발생에 영향을 미치는 결과를 나타났다. 한편 전립선암의 또 다른 악성도 지표인 PSA는 비만 측정치와의 상관성이 Gleason score와 보다 대체적으로 낮게 나타났다. 학력, 운동량, 흡연, 음주 상태와 같은 생활 특성에 따른 전립선암 발생의 영향 관계는 뚜렷하지 않았다. 결론적으로 본 연구를 통해서 전립선암의 발생 위험도와 악성도 지표로 복부 비만도가 유용함을 나타냈고 간단한 신체 계측 지표 활용으로는 BMI보다 허리둘레 측정치가 더 암 발생의 연관성이 높음을 보였다.
Kim, Sung Han;Song, Mi Kyung;Park, Weon Seo;Joung, Jae Young;Seo, Ho Kyung;Chung, Jinsoo;Lee, Kang Hyun
The Korean Journal of Urological Oncology
/
v.16
no.3
/
pp.126-134
/
2018
Purpose: The purpose of this study is to compare the radiation therapy (RT) and radical prostatectomy (RP) of high-risk or locally advanced prostate cancer (PC) patients after neoadjuvant hormonal therapy (NHT). Materials and Methods: This retrospective study evaluated patients underwent RT (42 patients) or RP (152 patients) after NHT at a single center during 2003-2014. Times to biochemical recurrence (BCR), pelvic local recurrence (PLR), metastasis, clinical painful symptom progression (CPSP), castration-resistant PC (CRPC), and overall survival were compared between the RT and RP groups, after adjustment for TN stage, using the Kaplan-Meier method and log-rank test. Results: Significant inter-group differences were observed for age, Gleason score, initial PSA, and clinical and pathological T stages (all p<0.05). During a median follow-up of 71.7 months, the overall incidences of BCR, PLR, metastasis, CPSP, CRPC, and death were 49.5%, 16.5%, 8.3%, 7.7%, 7.7%, and 17.5%, respectively. The median times to BCR were 100 months for RT and 36.2 months for RP (p=0.004), although the median times were not reached for the other outcomes (all p>0.05). The independent predictor of CPSP was RP (hazard ratio, 0.291; p=0.013). Conclusions: Despite significantly different baseline parameters, RP provided better CPSP-free survival than RT among patients with localized high-risk or locally advanced PC.
Background: To determine the benefit of pelvic floor muscle exercise (PFME) with visual biofeedback on promoting patient recovery from incontinence, we investigated variables associated with the early restoration of continence for patients who underwent robot-assisted radical prostatectomy (RARP). Methods: Of the 83 patients enrolled, 41 consecutive patients completed PFME (the exercise group), and the other 42 consecutive patients just before the PFME program commenced (the control group). The primary outcome was whether PFME engagement was associated with zero pad continence restoration within 3 months of surgery. Results: Continence restoration percentages (defined as zero pads used per day) at 1, 3, and 6 months after surgery were 49.4%, 77.1%, and 94.0%, respectively. The exercise group achieved significantly higher recovery rates at 1 month (p=0.037), 3 months (p<0.001), and 6 months (p=023). Cox regression analysis demonstrated that a lower Gleason score (<8; hazard ratio [HR], 2.167), lower prostate specific antigen (<20 ng/dL; HR, 2.909), and engagement in PFME (HR, 3.731) were independent predictors of early recovery from postprostatectomy incontinence. Stratification by age showed that those younger than 65 years did not benefit significantly from exercise (log-rank test, p=0.08), but that their elderly counterparts, aged 65-70 years (p=0.007) and >70 years old (p=0.002) benefited significantly. Conclusion: This study suggests that postoperative engagement in PFME with biofeedback speeds up the recovery of continence in elderly patients (≥65 years old) that undergo RARP.
Tae-Hyung Kim;Sungmin Woo;Sangwon Han;Chong Hyun Suh;Soleen Ghafoor;Hedvig Hricak;Hebert Alberto Vargas
Korean Journal of Radiology
/
v.21
no.6
/
pp.684-694
/
2020
Objective: The purpose was to review the diagnostic performance of the length of tumor capsular contact (LCC) on magnetic resonance imaging (MRI) for detecting prostate cancer extraprostatic extension (EPE). Materials and Methods: PubMed and EMBASE databases were searched up to March 24, 2019. We included diagnostic accuracy studies that evaluated LCC on MRI for EPE detection using radical prostatectomy specimen histopathology as the reference standard. Quality of studies was assessed using the Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2 tool. Sensitivity and specificity were pooled and graphically presented using hierarchical summary receiver operating characteristic (HSROC) plots. Meta-regression and subgroup analyses were conducted to explore heterogeneity. Results: Thirteen articles with 2136 patients were included. Study quality was generally good. Summary sensitivity and specificity were 0.79 (95% confidence interval [CI] 0.73-0.83) and 0.67 (95% CI 0.60-0.74), respectively. Area under the HSROC was 0.81 (95% CI 0.77-0.84). Substantial heterogeneity was present among the included studies according to Cochran's Q-test (p < 0.01) and Higgins I2 (62% and 86% for sensitivity and specificity, respectively). In terms of heterogeneity, measurement method (curvilinear vs. linear), prevalence of Gleason score ≥ 7, MRI readers' experience, and endorectal coils were significant factors (p ≤ 0.01), whereas method to determine the LCC threshold, cutoff value, magnet strength, and publication year were not (p = 0.14-0.93). Diagnostic test accuracy estimates were comparable across all assessed MRI sequences. Conclusion: Greater LCC on MRI is associated with a higher probability of prostate cancer EPE. Due to heterogeneity among the studies, further investigation is needed to establish the optimal cutoff value for each clinical setting.
본 웹사이트에 게시된 이메일 주소가 전자우편 수집 프로그램이나
그 밖의 기술적 장치를 이용하여 무단으로 수집되는 것을 거부하며,
이를 위반시 정보통신망법에 의해 형사 처벌됨을 유념하시기 바랍니다.
[게시일 2004년 10월 1일]
이용약관
제 1 장 총칙
제 1 조 (목적)
이 이용약관은 KoreaScience 홈페이지(이하 “당 사이트”)에서 제공하는 인터넷 서비스(이하 '서비스')의 가입조건 및 이용에 관한 제반 사항과 기타 필요한 사항을 구체적으로 규정함을 목적으로 합니다.
제 2 조 (용어의 정의)
① "이용자"라 함은 당 사이트에 접속하여 이 약관에 따라 당 사이트가 제공하는 서비스를 받는 회원 및 비회원을
말합니다.
② "회원"이라 함은 서비스를 이용하기 위하여 당 사이트에 개인정보를 제공하여 아이디(ID)와 비밀번호를 부여
받은 자를 말합니다.
③ "회원 아이디(ID)"라 함은 회원의 식별 및 서비스 이용을 위하여 자신이 선정한 문자 및 숫자의 조합을
말합니다.
④ "비밀번호(패스워드)"라 함은 회원이 자신의 비밀보호를 위하여 선정한 문자 및 숫자의 조합을 말합니다.
제 3 조 (이용약관의 효력 및 변경)
① 이 약관은 당 사이트에 게시하거나 기타의 방법으로 회원에게 공지함으로써 효력이 발생합니다.
② 당 사이트는 이 약관을 개정할 경우에 적용일자 및 개정사유를 명시하여 현행 약관과 함께 당 사이트의
초기화면에 그 적용일자 7일 이전부터 적용일자 전일까지 공지합니다. 다만, 회원에게 불리하게 약관내용을
변경하는 경우에는 최소한 30일 이상의 사전 유예기간을 두고 공지합니다. 이 경우 당 사이트는 개정 전
내용과 개정 후 내용을 명확하게 비교하여 이용자가 알기 쉽도록 표시합니다.
제 4 조(약관 외 준칙)
① 이 약관은 당 사이트가 제공하는 서비스에 관한 이용안내와 함께 적용됩니다.
② 이 약관에 명시되지 아니한 사항은 관계법령의 규정이 적용됩니다.
제 2 장 이용계약의 체결
제 5 조 (이용계약의 성립 등)
① 이용계약은 이용고객이 당 사이트가 정한 약관에 「동의합니다」를 선택하고, 당 사이트가 정한
온라인신청양식을 작성하여 서비스 이용을 신청한 후, 당 사이트가 이를 승낙함으로써 성립합니다.
② 제1항의 승낙은 당 사이트가 제공하는 과학기술정보검색, 맞춤정보, 서지정보 등 다른 서비스의 이용승낙을
포함합니다.
제 6 조 (회원가입)
서비스를 이용하고자 하는 고객은 당 사이트에서 정한 회원가입양식에 개인정보를 기재하여 가입을 하여야 합니다.
제 7 조 (개인정보의 보호 및 사용)
당 사이트는 관계법령이 정하는 바에 따라 회원 등록정보를 포함한 회원의 개인정보를 보호하기 위해 노력합니다. 회원 개인정보의 보호 및 사용에 대해서는 관련법령 및 당 사이트의 개인정보 보호정책이 적용됩니다.
제 8 조 (이용 신청의 승낙과 제한)
① 당 사이트는 제6조의 규정에 의한 이용신청고객에 대하여 서비스 이용을 승낙합니다.
② 당 사이트는 아래사항에 해당하는 경우에 대해서 승낙하지 아니 합니다.
- 이용계약 신청서의 내용을 허위로 기재한 경우
- 기타 규정한 제반사항을 위반하며 신청하는 경우
제 9 조 (회원 ID 부여 및 변경 등)
① 당 사이트는 이용고객에 대하여 약관에 정하는 바에 따라 자신이 선정한 회원 ID를 부여합니다.
② 회원 ID는 원칙적으로 변경이 불가하며 부득이한 사유로 인하여 변경 하고자 하는 경우에는 해당 ID를
해지하고 재가입해야 합니다.
③ 기타 회원 개인정보 관리 및 변경 등에 관한 사항은 서비스별 안내에 정하는 바에 의합니다.
제 3 장 계약 당사자의 의무
제 10 조 (KISTI의 의무)
① 당 사이트는 이용고객이 희망한 서비스 제공 개시일에 특별한 사정이 없는 한 서비스를 이용할 수 있도록
하여야 합니다.
② 당 사이트는 개인정보 보호를 위해 보안시스템을 구축하며 개인정보 보호정책을 공시하고 준수합니다.
③ 당 사이트는 회원으로부터 제기되는 의견이나 불만이 정당하다고 객관적으로 인정될 경우에는 적절한 절차를
거쳐 즉시 처리하여야 합니다. 다만, 즉시 처리가 곤란한 경우는 회원에게 그 사유와 처리일정을 통보하여야
합니다.
제 11 조 (회원의 의무)
① 이용자는 회원가입 신청 또는 회원정보 변경 시 실명으로 모든 사항을 사실에 근거하여 작성하여야 하며,
허위 또는 타인의 정보를 등록할 경우 일체의 권리를 주장할 수 없습니다.
② 당 사이트가 관계법령 및 개인정보 보호정책에 의거하여 그 책임을 지는 경우를 제외하고 회원에게 부여된
ID의 비밀번호 관리소홀, 부정사용에 의하여 발생하는 모든 결과에 대한 책임은 회원에게 있습니다.
③ 회원은 당 사이트 및 제 3자의 지적 재산권을 침해해서는 안 됩니다.
제 4 장 서비스의 이용
제 12 조 (서비스 이용 시간)
① 서비스 이용은 당 사이트의 업무상 또는 기술상 특별한 지장이 없는 한 연중무휴, 1일 24시간 운영을
원칙으로 합니다. 단, 당 사이트는 시스템 정기점검, 증설 및 교체를 위해 당 사이트가 정한 날이나 시간에
서비스를 일시 중단할 수 있으며, 예정되어 있는 작업으로 인한 서비스 일시중단은 당 사이트 홈페이지를
통해 사전에 공지합니다.
② 당 사이트는 서비스를 특정범위로 분할하여 각 범위별로 이용가능시간을 별도로 지정할 수 있습니다. 다만
이 경우 그 내용을 공지합니다.
제 13 조 (홈페이지 저작권)
① NDSL에서 제공하는 모든 저작물의 저작권은 원저작자에게 있으며, KISTI는 복제/배포/전송권을 확보하고
있습니다.
② NDSL에서 제공하는 콘텐츠를 상업적 및 기타 영리목적으로 복제/배포/전송할 경우 사전에 KISTI의 허락을
받아야 합니다.
③ NDSL에서 제공하는 콘텐츠를 보도, 비평, 교육, 연구 등을 위하여 정당한 범위 안에서 공정한 관행에
합치되게 인용할 수 있습니다.
④ NDSL에서 제공하는 콘텐츠를 무단 복제, 전송, 배포 기타 저작권법에 위반되는 방법으로 이용할 경우
저작권법 제136조에 따라 5년 이하의 징역 또는 5천만 원 이하의 벌금에 처해질 수 있습니다.
제 14 조 (유료서비스)
① 당 사이트 및 협력기관이 정한 유료서비스(원문복사 등)는 별도로 정해진 바에 따르며, 변경사항은 시행 전에
당 사이트 홈페이지를 통하여 회원에게 공지합니다.
② 유료서비스를 이용하려는 회원은 정해진 요금체계에 따라 요금을 납부해야 합니다.
제 5 장 계약 해지 및 이용 제한
제 15 조 (계약 해지)
회원이 이용계약을 해지하고자 하는 때에는 [가입해지] 메뉴를 이용해 직접 해지해야 합니다.
제 16 조 (서비스 이용제한)
① 당 사이트는 회원이 서비스 이용내용에 있어서 본 약관 제 11조 내용을 위반하거나, 다음 각 호에 해당하는
경우 서비스 이용을 제한할 수 있습니다.
- 2년 이상 서비스를 이용한 적이 없는 경우
- 기타 정상적인 서비스 운영에 방해가 될 경우
② 상기 이용제한 규정에 따라 서비스를 이용하는 회원에게 서비스 이용에 대하여 별도 공지 없이 서비스 이용의
일시정지, 이용계약 해지 할 수 있습니다.
제 17 조 (전자우편주소 수집 금지)
회원은 전자우편주소 추출기 등을 이용하여 전자우편주소를 수집 또는 제3자에게 제공할 수 없습니다.
제 6 장 손해배상 및 기타사항
제 18 조 (손해배상)
당 사이트는 무료로 제공되는 서비스와 관련하여 회원에게 어떠한 손해가 발생하더라도 당 사이트가 고의 또는 과실로 인한 손해발생을 제외하고는 이에 대하여 책임을 부담하지 아니합니다.
제 19 조 (관할 법원)
서비스 이용으로 발생한 분쟁에 대해 소송이 제기되는 경우 민사 소송법상의 관할 법원에 제기합니다.
[부 칙]
1. (시행일) 이 약관은 2016년 9월 5일부터 적용되며, 종전 약관은 본 약관으로 대체되며, 개정된 약관의 적용일 이전 가입자도 개정된 약관의 적용을 받습니다.