• Radiation Oncology Journal
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• 제18권2호
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• pp.79-84
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• 2000

목적 : 뇌 신경교종에 대한 방사선치료 효과를 평가하고 최적의 방사선 치료 방법을 알아보고자 함이 본 연구의 목적이다. 대상 및 방법 : 1985년 6월부터 1998년 5월까지 본원 치료방사선과에서 수술후 외부 방사선 치료를 받은 72명의 뇌 신경교종 환자를 후향적으로 분석하였다. 환자 나이의 중앙값은 37세였으며 남녀비는 41명대 31명였다. 15명의 환자에서는 조직검사만을 시행하였고 나머지 57명의 환자에서는 아절제술을 시행하였다. 조직검사 소견에 따른 환자의 분포는 성세포종 환자가 42명였으며 혼합 핍지신경교종 환자는 19명, 핍지신경교종 환자는 11명였다. 2명의 환자는 뇌전체를 조사받은후 축소조사야로 치료를 받았고 70명의 환자는 처음부터 부분 조사를 시행하였다. 모든 환자는 하루에 한 번 전통적인 방사선 분할요법으로 치료하였다. 대부분의 환자는 5000$\~$5500 cGy의 총 방사선양을 조사받았다. 결과 : 72명 전체 환자의 5년 및 7년 생존율은 61$\%$ 및 50$\%$였고 무병 생존율은 5년과 7년에서 각각53$\%$ 및 45$\%$였다. 성세포종, 혼합 핍지신경교종 및 핍지신경교종의 5년과 7년 생존율은 각각 48$\%$ 와 45$\%$, 76\$\%$ 와 55$\%$, 및 80$\%$ 와 52$\%$였다. 아절제술을 시행한 환자는 조직검사만을 시행한 환자와 비교하여 높은 생존율을 나타내었다. 아절제술을 시행한 57명 환자의 5년 생존율은 67$\%$였고 조직검사만을 시행받은 15명 환자의 5년생존율은 43$\%$였다. 40세 이하 46명의 환자는 5년생존율이 69$\%$로서 41세 이상 26명의 환자에서의 5년생존율 45$\%$보다 좋은 생존율을 나타내었다. 비록 환자 한명이 치료중 치료를 중단하였으나 유의한 방사선치료에 의한 급성합병증은 관찰되지 않았다. 결론 : 뇌 신경교종의 수술후 방사선치료는 안전하고 효과적인 치료요법였다. 그러나 뇌 신경교종 환자에서 최적의 방사선 시기 및 계획을 수립하고 서로 다른 치료방침에 맞는 환자를 구분하기 위하여 보다 잘 짜여진 선행적 임상연구가 필요하리라 사료된다.

• Asian Pacific Journal of Cancer Prevention
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• 제15권10호
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• pp.4331-4338
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• 2014

$N^1$-(2, 5-dimethoxyphenyl)-$N^8$-hydroxyoctanediamide (N25) is a novel SAHA cap derivative of HDACi, with a patent (No. CN 103159646). This invention is a hydroxamic acid compound with a structural formula of $RNHCO(CH_2)6CONHOH$ (wherein R=2, 5dimethoxyaniline), a pharmaceutically acceptable salt which is soluble. In the present study, we investigated the effects of N25 with regard to drug distribution and molecular docking, and anti-proliferation, apoptosis, cell cycling, and $LD_{50}$. First, we designed a molecular approach for modeling selected SAHA derivatives based on available structural information regarding human HDAC8 in complex with SAHA (PDB code 1T69). N25 was found to be stabilized by direct interaction with the HDAC8. Anti-proliferative activity was observed in human glioma U251, U87, T98G cells and human lung cancer H460, A549, H1299 cells at moderate concentrations ($0.5-30{\mu}M$). Compared with SAHA, N25 displayed an increased antitumor activity in U251 and H460 cells. We further analyzed cell death mechanisms activated by N25 in U251 and H460 cells. N25 significantly increased acetylation of Histone 3 and inhibited HDAC4. On RT-PCR analysis, N25 increased the mRNA levels of p21, however, decreased the levels of p53. These resulted in promotion of apoptosis, inducing G0/G1 arrest in U251 cells and G2/M arrest in H460 cells in a time-dependent and dose-dependent manner. In addition, N25 was able to distribute to brain tissue through the blood-brain barrier of mice ($LD_{50}$: 240.840mg/kg). In conclusion, our findings demonstrate that N25 will provide an invaluable tool to investigate the molecular mechanism with potential chemotherapeutic value in several malignancies, especially human glioma.

• Nuclear Medicine and Molecular Imaging
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• 제40권5호
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• pp.263-270
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• 2006

목적: 종양 내 양전자방출단층촬영으로 세포증식을 영상화하기 위해 $[^{11}C]$thymidine과 같은 다양한 방사성의약품이 개발되었다. 그러나 $[^{11}C]$thymidine은 C-11의 짧은 반감기와 대사과정의 추적에 문제점을 가지고 있어 문제점을 해결하기 위해 $[^{11}C]$thymidine을 대신하여 3'-$[^{18}F]$fluoro-3'-deoxythymidine ($[^{18}F]$FLT)이 개발이 보고되었다. 본 연구에서는 thymidine을 출발물질로 하여 총 6 단계에 걸쳐 3'-$[^{18}F]$fluoro-3'-deoxythymidine ($[^{18}F]$FLT)의 합성 하였다. 또한 합성된 $[^{18}F]$FLT를 이용하여 FET, FDG의 9L 세포에서 세포섭취율을 비교하였으며 생체 분포 및 양전자방출단층촬영 영상을 얻어 유용성을 검증하고자 하였다. 대상 및 방법: $[^{18}F]$FLT 전구체 3-N-tert-butoxycarbonyl-(5'-O-(4,4'-dimet hoxytriphenylmethyl)-2'-deoxy-3'-O-(4-nitrobenzenesulfonyl)-${\beta}$-D-threopentofuranosyl)thymine는 N3-위치에 tert-butoxycarbony (t-Boc)기를 도입하고, 3'-위치에 친핵성 치환반응을 유도하기 위한 이탈기로 nitrobenzenesulfonyl기를 도입하였다. 방사성동위원소 $^{18}F$의 표지는 전구체를 $120^{\circ}C$, acetonitrile 용매하에서 수행하였고 0.5 N HCl로 보호기를 제거하였다. 표지된 $[^{18}F]$FLT를 alumina N step-pak과 고성능액체크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. $[^{18}F]$FLT의 세포섭취율은 $[^{18}F]FET,\;[^{18}F]FDG$와 9L 세포에서 비교하였고, 체내동태는 종양세포를 이식한 쥐를 이용하여 10분, 30분, 60분, 120분에 측정하였으며, 양전자방출단층촬영 영상을 얻었다. 결과: HPLC 분리 후 $[^{18}F]$FLT의 방사화학적 수율은 약 20-30% 정도였고 방사화학적 순도는 95% 이상이었다. 시험관 섭취율에서 $[^{18}F]$FLT는 시간이 지남에 따라 증가하는 양상을 보였고 생체분포 실험에서 주사 후 120분에서 tumor/blood, tumor/muscle, tumor/brain의 비율은 $1.61{\pm}0.34,\;1.70{pm}0.30,\;9.33{\pm}2.22$를 나타내었다. 또한, 양전자방출단층촬영 결과 종양에 국소화된 영상을 얻었다. 결론: $[^{18}F]$FLT의 종양세포 섭취는 정상 뇌에 비해 월등히 높게 나타났으며, 양전자방출단층 촬영 결과는 뇌종양 진단을 위한 방사성의약품으로 유용하게 이용될 수 있을 것으로 기대된다.

• Radiation Oncology Journal
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• 제12권2호
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• pp.151-158
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• 1994

본 연구는 1989년 1월부터 악성성상세포종과 다형성 교아종에 대해 시행된 방사선 치료에 다분할 방사선 치료와 단순분할 방사선 치료와 단순분할 방사선 치료에 대한 효과를 비교하고 이들 뇌종양의 방사선치료후 예후에 영향을 미치는 인자를 확인하기 위해 시행되었다. 뇌간의 교종 환자를 제외한 전체 43명의 환자는 조직학적으로 악성성상세포종과 다형성교아종으로 확인되었고, 모두 방사선치료를 받았다. 환자는 일반적으로 알려진 예후인자인 연령, 성별, 수행능력, 조직학적 형태, 종양의 절제정도에 따라 분류하였다. 정위적 조직 생검만 시행한 경우는 13명으로 다분할 방사선 치료군과 단순분할 방사선 치료군에서 각각 8명, 5명이었고 개두술에 의해 종양절제술을 받은 경우는 30명으로 다분할 방사선 치료군과 단순분할 방사선 치료군에서 각각 16명과 15명이었다. 조직학적 소견에 따라 악성성상세포종은 15명으로 다분할 방사선 치료군과 단순분할 방사선 치료군에서 각각 6명, 9명이었고 다형성교아종은 25명으로 다분할 방사선 치료군과 단순분할 방사선 치료군에서 각각 16명, 10명이었다. 수행 능력이 70이하인 경우는 8명으로 다분할 방사선 치료군과 단순분할 방사선 치료군에서 각각 4명이었으며 대부분이 수행능력 70이상이었다. 50세 이상인 경우 26명이었고 50세 이하인 경우가 18명이었다. 환자의 중앙연령은 52.5세이고, 범위는 2에서 78세였다. 방사선 치료는 1989년 1월부터 1991년 12월까지 단순분할 방사선이 19명의 환자에게 시행되었고 1992년 1월부터 1993년 1월까지 24명의 환자에서는 다분할 방사선 치료가 시행되었다. 단순분할 방사선치료는 종양부위에 하루 일회 1.8Gy씩 조사되어 7주에 걸쳐 총 63Gy가 조사되었다. 그리고 다분할 방사선 치료는 종양 부위에 1.6Gy씩 1일 6시간 간격으로 2회씩 조사하여 4주에 걸쳐 총 64Gy가 조사되었다. 중앙추적 관찰기간은 9개월이었고 범위는 7개월부터 4년이었다. 전체 환자의 중앙생존 기간은 9개월 이었고 단순분할 방사선 치료군과 다분할 방사선 치료군에서 각각 9개월, 10개월 다형성교아종파 악성성상 세포종에서 각각 10개월 9.5개월이었다. 방사선 조사방법에 따른 비교와 조직학적 형태에 따른 비교에서 의미있는 통계적 차이는 발견할 수 없었다. 컴퓨터 단층촬영이나 핵자기 공명촬영으로 추적 관찰이 가능했던 36명의 환자에서 질병의 상태를 평가하였으며 다분할 방사선 치료군에서 21명중 4명이 무병상태로 생존해 있었고 단순분할 방사선 치료군에서는 13명중 무병상태로 생존한 환자는 없었다. 20명의 환자에서 질병이 진행되거나 재발하였는데 이들중 8명은 방사선이 조사되지 않은 새로운 부위에서 재발하였다. 본 연구에서는 일반적으로 예후 인자로 알려진 연령, 수행능력, 조직학적 형태, 종양의 절제정도가 예후에 영향 미치는 지를 확인할 수 없었다. 본 연구에서 추적기간이 짧기 때문에 정확한 결론을 도출하기 어려우나 고등급 교종에서 다분할 방사선 치료 방법으로 1.6Gy씩 1일 2회로 총 64Gy 조사는 단순분할 방사선 치료방법에 의한 결과보다 더 나은 결과를 보여주지는 못하였다. 그러나 단순분할 방사선 치료와 비교해서 치료에 큰 장애 없이 치료기간을 약 3주 정도 단축시킬 수 있었다. 정확한 결론을 얻기위해 지속적인 추적관찰이 필요하며 치료결과를 향상시키기 위하여 방사선 조사 방법에 있어서 총 방사선량, 1회 방사선 조사량의 조정을 고려한 연구가 필요하며 총 방사선량을 증가시키는 한 방법으로 다분할 방사선 치료와 감마 나이프나 침입형 근접치료를 병용하는 방법도 고려될 수 있겠다.

• Clinical and Experimental Pediatrics
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• 제58권1호
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• pp.28-32
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• 2015

Purpose: Diencephalic syndrome is an uncommon cause of failure to thrive in early childhood that is associated with central nervous system neoplasms in the hypothalamic-optic chiasmatic region. It is characterized by complex signs and symptoms related to hypothalamic dysfunction; such nonspecific clinical features may delay diagnosis of the brain tumor. In this study, we analyzed a series of cases in order to define characteristic features of diencephalic syndrome. Methods: We performed a retrospective study of 8 patients with diencephalic syndrome (age, 5-38 months). All cases had presented to Seoul National University Children's Hospital between 1995 and 2013, with the chief complaint of poor weight gain. Results: Diencephalic syndrome with central nervous system (CNS) neoplasm was identified in 8 patients. The mean age at which symptoms were noted was $18{\pm}10.5$ months, and diagnosis after symptom onset was made at the mean age of $11{\pm}9.7$ months. The mean z score was $-3.15{\pm}1.14$ for weight, $-0.12{\pm}1.05$ for height, $1.01{\pm}1.58$ for head circumference, and $-1.76{\pm}1.97$ for weight-for-height. Clinical features included failure to thrive (n=8), hydrocephalus (n=5), recurrent vomiting (n=5), strabismus (n=2), developmental delay (n=2), hyperactivity (n=1), nystagmus (n=1), and diarrhea (n=1). On follow-up evaluation, 3 patients showed improvement and remained in stable remission, 2 patients were still receiving chemotherapy, and 3 patients were discharged for palliative care. Conclusion: Diencephalic syndrome is a rare cause of failure to thrive, and diagnosis is frequently delayed. Thus, it is important to consider the possibility of a CNS neoplasm as a cause of failure to thrive and to ensure early diagnosis.

• BMB Reports
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• 제51권10호
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• pp.481-483
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• 2018

Glioblastoma (GBM) is the most common and aggressive form of human adult brain malignancy. The identification of the cell of origin harboring cancer-driver mutations is the fundamental issue for understanding the nature of GBM and developing the effective therapeutic target. It has been a long-term hypothesis that neural stem cells in the subventricular zone (SVZ) might be the origin-of-cells in human glioblastoma since they are known to have life-long proliferative activity and acquire somatic mutations. However, the cell of origin for GBM remains controversial due to lack of direct evidence thereof in human GBM. Our recent study using various sequencing techniques in triple matched samples such as tumor-free SVZ, tumor, and normal tissues from human patients identified the clonal relationship of driver mutations between GBM and tumor-free SVZ harboring neural stem cells (NSCs). Tumor-free SVZ tissue away from the tumor contained low-level GBM driver mutations (as low as 1% allelic frequency) that were found in the dominant clones in its matching tumors. Moreover, via single-cell sequencing and microdissection, it was discovered that astrocyte-like NSCs accumulating driver mutations evolved into GBM with clonal expansion. Furthermore, mutagenesis of cancer-driving genes of NSCs in mice leads to migration of mutant cells from SVZ to distant brain and development of high-grade glioma through the aberrant growth of oligodendrocyte precursor lineage. Altogether, the present study provides the first direct evidence that NSCs in human SVZ is the cell of origin that develops the driver mutations of GBM.

• Molecules and Cells
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• 제40권10호
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• pp.761-772
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• 2017

Glioblastoma is the most frequent and most aggressive brain tumor in adults. Solute carrier family 8 member 2 (SLC8A2) is only expressed in normal brain, but not present in other human normal tissues or in gliomas. Therefore, we hypothesized that SLC8A2 might be a glioma tumor suppressor gene and detected the role of SLC8A2 in glioblastoma and explored the underlying molecular mechanism. The glioblastoma U87MG cells stably transfected with the lentivirus plasmid containg SLC8A2 (U87MG-SLC8A2) and negative control (U87MG-NC) were constructed. In the present study, we found that the tumorigenicity of U87MG in nude mice was totally inhibited by SLC8A2. Overexpression of SLC8A2 had no effect on cell proliferation or cell cycle, but impaired the invasion and migration of U87MG cells, most likely through inactivating the extracellular signal-related kinases (ERK)1/2 signaling pathway, inhibiting the nuclear translocation and DNA binding activity of nuclear factor kappa B ($NF-{\kappa}B$), reducing the level of matrix metalloproteinases (MMPs) and urokinase-type plasminogen activator (uPA)-its receptor (uPAR) system (ERK1/2-$NF-{\kappa}B$-MMPs/uPA-uPAR), and altering the protein levels of epithelial to mesenchymal transitions (EMT)-associated proteins E-cardherin, vimentin and Snail. In addition, SLC8A2 inhibited the angiogenesis of U87MG cells, probably through combined inhibition of endothelium-dependent and endothelium-nondependent angiogenesis (vascular mimicry pattern). Totally, SLC8A2 serves as a tumor suppressor gene and inhibits invasion, angiogenesis and growth of glioblastoma.

• Journal of Korean Neurosurgical Society
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• 제30권5호
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• pp.638-641
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• 2001

Carboplatin intra-arterial chemotherapy(IAC) has an advantage of increased uptake during the first passage of the drugs through tumor capillaries. Although not common, this type of therapy is known to cause neurological complications, myelosuppression, and ototoxicity. However, the incidence of ocular toxicity is reported to be rare. Eleven of our patients with glioma(Grade II Astrocytoma : 3, Grade III Astrocytoma : 1, Grade IV Astrocytoma : 5, Gliofibroma : 1, Oligodendroglioma : 1) underwent IAC regimen with carboplatin($300mg/m^2$) which were administrated after blood-brain barrier disruption. Of there, 3 patients had ocular complications after supra-ophthalmic IAC injection of carboplatin but fully recovered following steroid therapy. Although our results from IAC seem to be favorable for these patients, we suggest that its complications, such as ocular toxicity, need to be carefully considered prior to treatment.

• Asian Pacific Journal of Cancer Prevention
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• 제16권14호
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• pp.6129-6133
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• 2015

miR-129-2 is frequently downregulated in multiple cancers. However, how it is silenced in cancers remains unclear. Here we investigated the expression profile and potential biological function of miR-129-2 in glioblastoma (GBM), the most common and lethal form of brain tumors in adults. We showed that miR-129-2 is lost in GBM patient specimens and cultured cell lines. miR-129-2 expression could be restored upon treatment with a histone deadetylase inhibitor (trichostatin A) but not a DNA methylation inhibitor (5-Aza-2'-deoxycytidine), and more profound effect was observed with the treatment of these two drugs in combination. Furthermore, forced expression of miR-129-2 repressed the expression of major oncogenic genes such as PDGFRa and Foxp1 in GBMs. Consistently, expression of miR-129-2 significantly inhibits GBM cell proliferation in vitro. These results reveal that miR-129-2 is epigenetically regulated and functions as a tumor suppressor gene in GBMs, suggesting it may serve as a potential therapeutic target for GBM treatment.

• Journal of Korean Neurosurgical Society
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• 제63권6호
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• pp.681-688
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• 2020

Glioblastoma (GBM) is one of the most common tumors of the central nervous system, which is the most lethal brain cancer. GBM treatment is based primarily on surgical resection, combined with radiotherapy and chemotherapy. Despite the positive treatment, progression free survival and overall survival were not significantly prolonged because GBM almost always recurs. We are always looking forward to some new and effective treatments. In recent years, a novel treatment method called tumor treating fields (TTFields) for cancer treatment has been proposed. TTFields devices were approved by the Food and Drug Administration (FDA) for adjuvant treatment of recurrent and newly diagnosed GBMs in 2011 and 2015, respectively. This became the first breakthrough treatment for GBM in the past 10 years after the FDA approved bevacizumab for patients with relapsed GBM in 2009. This paper summarized the research results of TTFields in recent years and elaborated the mechanism of action of TTFields on GBM, including cell and animal experimental research, clinical application and social benefits.