Background: Nerve ligation injury may produce mechanical allodynia, but this can be reversed after an intrathecal administration of adenosine analogues. In many animal and human studies, ATP-sensitive potassium channel blockers have been known to reverse the antinociceptive effect of various drugs. This study was performed to evaluate the mechanical antiallodynic effects of spinal R-PIA (Adenosine A1 receptor agonist) and the reversal of these effects due to pretreatment with glibenclamide (ATP-sensitive potassium channel blocker). Thus, the relationship between the antiallodynic effects of R-PIA and ATP-sensitive potassium channel were investigated in a neuropathic model. Methods: Male Sprague Dawley rats were prepared by tightly ligating the left lumbar 5th and 6th spinal nerves and implantation of a chronic lumbar intrathecal catheter for drug administration. The mechanical allodynia was measured by applying von Frey filaments ipsilateral to the lesioned hind paw. And the thresholds for paw withdrawal assessed. In study 1, either R-PIA (0.5, 1 and $2{\mu}g$) or saline were administered intrathecally for the examination of the antiallodynic effect of R-PIA. In study 2, glibenclamide (2, 5, 10 and 20 nM) was administered intrathecally 5 min prior to an R-PIA injection for investigation of the reversal of the antiallodynic effects of R-PIA. Results: The antiallodynic effect of R-PIA was produced in a dose dependent manner. In study 1, the paw withdrawal threshold was significantly increased with $2{\mu}g$ R-PIA (P < 0.05). In study 2, the paw withdrawal threshold with $2{\mu}g$ R-PIA was significantly decreased almost dose dependently by intrathecal pretreatment of 5, 10 and 20 nM glibenclamide (P < 0.05). Conclusions: These results demonstrated that an intrathecal injection of ATP-sensitive potassium channel blockers prior to an intrathecal injection of adenosine A1 receptors agonist had an antagonistic effect on R-PIA induced antiallodynia. The results suggest that the mechanism of mechanical antiallodynia, as induced by an intrathecal injection of R-PIA, may involve the ATP-sensitive potassium channel at both the spinal and supraspinal level in a rat nerve ligation injury model.
Caffeine, a methylxanthine analog of purine bases, is a compound that is largely consumed in beverages and medications for psychoactive and diuretic effects and plays many beneficial roles in neuronal stimulation and enhancement of anti-tumor immune responses by blocking adenosine receptors in higher organisms. In single-cell eukaryotes, however, caffeine somehow impairs cellular fitness by compromising cell wall integrity, inhibiting target of rapamycin (TOR) signaling and growth, and overriding cell cycle arrest caused by DNA damage. Among its multiple inhibitory targets, caffeine specifically interacts with phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-related kinases causing radiosensitization and cytotoxicity via specialized intermediate molecules. Caffeine potentiates the lethality of cells in conjunction with several other stressors such as oxidants, irradiation, and various toxic compounds through largely unknown mechanisms. In this review, recent findings on caffeine effects and cellular detoxification schemes are highlighted and discussed with an emphasis on the inhibitory interactions between caffeine and its multiple targets in eukaryotic microorganisms such as budding and fission yeasts.
Metoclopramide (MCP)는 역류성식도염, 위하수증, 항암제에 의한 구토 증상을 치료하는데 사용되고 있는 dopamine수용체 차단제로 알려져 있다. 본 연구에서는 흰쥐의 적출 관류부신에서 catecholamine (CA)의 분비작용에 미치는 영향을 검토하여 다음과 같은 결과를 얻었다. MCP는 부신정맥내로 주입하였을때 용량의존적으로 CA 분비작용을 나타냈다. 이러한 MCP의 CA 분비작용은 atropine 전처치로 차단되었으나 chlorisondamine 처치에 의해서는 완전 차단되지 못하였다. MCP 분비작용은 physostigmine, adenosine, ouabain의 전처치로 현저히 증강되었다. 그러나 5mM-EGTA 함유 $Ca^{++}-free\;Krebs$ 액으로 관류하였을때 MCP의 CA 분비작용은 현저히 억제되었다. MCP (200 ug/30 min)를 관류한 실험에서는 KCI이나 acetylcholine의 CA 분비작용이 유의있게 감소되었다. 이상의 실험결과로 보아 MCP는 칼슘의존적기전에 의해 CA를 유리 시키며, 이러한 분비작용은 부신에서 nicotine수용체 보다도 muscarine수용체의 활성화에 더 기인 되는 것으로 생각되며, chromaffin cell에 대한 일분 직접작용도 개재되어 나타나는 것으로 사료된다.
Park, Jong-Gil;Jeong, Se-Jin;Yu, Jinha;Kim, Gyudong;Jeong, Lak Shin;Oh, Goo Taeg
BMB Reports
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제51권10호
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pp.520-525
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2018
Cardiovascular diseases arising from atherosclerosis are the leading causes of mortality and morbidity worldwide. Lipid-lowering agents have been developed in order to treat hypercholesterolemia, a major risk factor for atherosclerosis. However, the prevalence of cardiovascular diseases is increasing, indicating a need to identify novel therapeutic targets and develop new treatment agents. Adenosine receptors (ARs) are emerging as therapeutic targets in asthma, rheumatoid arthritis, cancer, ischemia, and inflammatory diseases. This study assessed whether LJ-1888, a selective antagonist for $A_3$ AR, can inhibit the development of atherosclerosis in apolipoprotein E knock-out ($ApoE^{-/-}$) mice who are fed a western diet. Plaque formation was significantly lower in $ApoE^{-/-}$ mice administered LJ-1888 than in mice not administered LJ-1888, without any associated liver damage. LJ-1888 treatment of $ApoE^{-/-}$ mice prevented western diet-induced hypercholesterolemia by markedly reducing low-density lipoprotein cholesterol levels and significantly increasing high-density lipoprotein cholesterol concentrations. Reduced hypercholesterolemia in $ApoE^{-/-}$ mice administered LJ-1888 was associated with the enhanced expression of genes involved in bile acid biosynthesis. These findings indicate that LJ-1888, a selective antagonist for $A_3$ AR, may be a novel candidate for the treatment of atherosclerosis and hypercholesterolemia.
In contrast to the human lutropin receptor (hLHR) and rat LHR (rLHR), very few naturally occurring mutants in other mammalian species have been identified. The present study aimed to delineate the mechanism of signal transduction by three constitutively activating mutants (designated M410T, L469R, and D590Y) and two inactivating mutants (D383N and Y546F) of the eel LHR, known to be naturally occurring in human LHR transmembrane domains. The mutants were constructed and measured cyclic adenosine monophosphate (cAMP) accumulation via homogeneous time-resolved fluorescence assays in Chinese hamster ovary (CHO)-K1 cells. The activating mutant cells expressing eel LHR-M410T, L469R, and D590Y exhibited a 4.0-, 19.1-, and 7.8-fold increase in basal cAMP response without agonist treatment, respectively. However, inactivating mutant cells expressing D417N and Y558F did not completely impaired signal transduction. Specifically, signal transduction in the cells expressing activating mutant L469R was not occurred with a further ligand stimulation, showing that the maximal response exhibited approximately 53% of those of wild type receptor. Our results suggested that the constitutively activating mutants of the eel LHR consistently occurred without agonist treatment. These results provide important information of LHR function in fish and regulation with regard to mutations of highly conserved amino acids in glycoprotein hormone receptors.
In response to environmental changes, signaling pathways rewire gene expression programs through transcription factors. Epigenetic modification of the transcribed RNA can be another layer of gene expression regulation. N6-adenosine methylation (m6A) is one of the most common modifications on mRNA. It is a reversible chemical mark catalyzed by the enzymes that deposit and remove methyl groups. m6A recruits effector proteins that determine the fate of mRNAs through changes in splicing, cellular localization, stability, and translation efficiency. Emerging evidence shows that key signal transduction pathways including TGFβ (transforming growth factor-β), ERK (extracellular signal-regulated kinase), and mTORC1 (mechanistic target of rapamycin complex 1) regulate downstream gene expression through m6A processing. Conversely, m6A can modulate the activity of signal transduction networks via m6A modification of signaling pathway genes or by acting as a ligand for receptors. In this review, we discuss the current understanding of the crosstalk between m6A and signaling pathways and its implication for biological systems.
본 연구에서 한국산 인삼의 활성성분의 하나인 Panaxadiol(PD)에 대한 가토적출부신에서 카테콜아민(CA)의 분비작용과 작용기전을 파악하고자 실험을 시행하여 다음과 같은 결과를 얻었다. $PD(400{\mu}g)$을 가토적출부신에 투여하였을 때 카테콜아민의 분비를 의의있게 증가시켰다. PD의 이러한 CA 분비작용은 atropine 처치로 현저히 억제되었다. Physostigmine 전처치시 PD 뿐만 아니라 Ach의 CA 분비작용은 뚜렷이 증가되었다. 그러나 chlorisondamine 전처치로 PD나 Ach의 분비 효과는 억제되었다. 또한 $PD(400{\mu}g/30\;min)$을 주입한 후에 Ach의 CA 분비 효과는 오히려 강화되었다. PD나 Ach의 작용은 adenosine 전처러시 현저히 증강되었다. EGTA(5mM)와 함께 Ca-free Krebs액으로 30분 주입한 경우에 Ach의 분비작용은 거의 전적으로 차단되었으며, PD의 작용도 약화되었다. 이상의 실험결과로 보아, PD는 가토적출부신에서 $Ca^{++}$ 의존적으로 CA분비를 증가시키며, 이러한 작용은 cholinergi muscarinic 및 nicotinic receptor의 흥분작용에 기인하며, chromaffincell 대한 일부 직접작용도 개재되어 나타나는 것으로 사료된다.
본 연구에서 한국산 인삼의 활성성분의 하나인 panaxadiol(PD)의 가토적출분신에서 카테콜아민(CA)의 분비작용과 작용기전을 파악하고자 실험을 시행하여 다음과 같은 결과를 얻었다. PD($400\;{\mu}g$)을 가토적출부신에 투여 하였을 때 카테콜아민의 분비를 유의성 있게 증가시켰다. PD의 이러한 CA분비작용은 atiropine처리로 현저히 억제되었다. Physostigmine 처리시 PD뿐만 아니라 Ach의 CA 분비작용은 뚜렷이 증가 되었다. 그러나 chlorisondamine처리로 PD나 Ach의 분비효과는 억제되었다. 또한 PD($400\;{\mu}g$/30min)을 주입한 후에 Ach의 CA분비작용은 증강되었다. Ouabain에 의해서 PD의 작용은 약화되었으나 Ach의 CA분비효과는 오히려 강화되었다. PD나 Ach의 작용은 adenosine 전처리시 현저히 증강되었다. EDTA(5mM)와 함께 Ca-free Krebs액으로 30분 주입한 경우에 Ach의 분비작용은 거의 전적으로 차단되었으며, PD의 작용도 약화되었다. 이상의 실험결과로 보아, PD는 가토적출부신에서 $Ca^{++}$의존적으로 CA분비를 증가시키며, PD의 이러한 작용은 부신내의 cholinergic muscarinic 및 nicotinic receptor의 흥분작용에 기인되고, chromaffin cell에 대한 일부 직접작용에 의해서 나타나는 것으로 사료된다.
배뇨근의 운동성에 대한 baclofen의 억제작용의 기전을 탐구하기 위하여 다음과 같은 실험을 하였다. 흰쥐 (Sprague-Dawley)의 방광에서 적출한 배뇨근절편을 적출근편실험조에 현수하고, 등척성 장력측정기를 사용하여 그 수축력을 묘기하였다. 실험조내의 영양액의 온도는 $37^{\circ}C$로 유지시키고, 95% 산소와 5% 이산화탄소의 혼합기체를 공급하여 pH를 7.4로 유지하였다. 배뇨근절편은 전기장자극에 의해 수축하였는데, 8분간의 전기장자극 유발수축 중 최초의 급격한 수축반응은 mATP와 baclofen에 의해 약간 억제되는 경향을 보였으며, 후기 4분간의 수축반응은 콜린성 무스카린성 수용체 봉쇄제인 atropine과 $GABA_B$ 수용체 효현제인 baclofen에 의해 유의하게 억제되었다. Atropine은 배뇨근 절편의 acetylcholine 유발 수축을 길항하였고, mATP는 ATP 유발 수축을 완전히 봉쇄하였으나, baclofen 존재하에서는 acetylcholine이나 ATP 첨가에 의한 배뇨근의 수축이 영향을 받지 않았다. 이상의 결과를 종합하면, 흰쥐 방광에는 $GABA_B$ 수용체가 존재하며 baclofen은 이 수용체를 통하여 콜린성신경 말단에서의 신경전달체의 유리를 억제하여 배뇨근의 수축성을 감소시킨다고 사료된다.
Polydeoxyribonucleotide (PDRN)은 특정 adenosine 수용체에 작용하여 상처 치유 과정을 촉진하는 것으로 알려져 있다. 지금까지 어류의 조직에서 얻어진 PDRN과는 다르게, 최근 해초류인 Porphyra로부터 추출된 PDRN이 개발되었다. 본 연구는 나일틸라피아(Oreochromis niloticus)에서 인공적으로 피부의 상처를 유발한 뒤 Porphyra에서 추출한 PDRN을 이용하여 상처 치유 효과를 평가하였다. 상처의 회복은 시험 시작 후 1주내에는 일부만 회복되었지만, 2주내에 거의 완전히 회복되었다. 상처를 유발하기 전 PDRN을 10 및 20 mg/kg의 용량으로 5일간 사료로 투여한 후 상처 치유 효과를 관찰하였다. 상처 치유 효과는 육안적, 면적 및 색도측정으로 평가하였다. 본 연구에서 관찰된 Porphyra 유래의 PDRN에 의한 상처 치유 효과는 다양한 원인에 의해 발생하는 어류의 상처 치유 목적으로의 활용 가능성을 보여준다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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