5, 8-Quinolinedione모핵은 항진균, 항균, 항암제등의 pharmacophore 이다. 그리고 신약 창제의 lead compound로 생체내 전자전달계에 작용하여 환원을 받으면 quinone semiradical과 superoxide를 생성하여 진균, 세균등을 공격하여 항진균, 항균작용이 예상된다. 새로운 항진균제를 개발하기 위해 6-chloro-7-(halo-phenyl)-5,8-quinolindione유도체 (RCK1-12)을 합성하여 이들 화합물에 대하여 항균작용 및 항진균작용을 검색했다.
Pityrosporum spp.은 1952년 Vanbreuseghem가 전풍환자에서 분리한 Pityrosporum spp.를 round form, elongated form 및 oval form으로 구분하고 이중 round form를 Pityrosporum (P.) orbiculare라 하고 oval form를 P. ovale에 해당된다고 하였다. 현재 Pityrosporum 균속에는 P. orbiculare, P. ovale, P. pachydermatis가 있고, 이 중 P. orbiculare와 P. ovale는 호지방성으로 배양시 일반적인 진균배지에 올리브 기름을 첨가하여 37$^{\circ}C$에 배양하면 효모양의 집락을 형성하며 cholesterol, cholesterol ester가 첨가된 배지와 전풍환자에서는 균사를 볼 수 있다. Pityrosporum spp.도 Candida spp. 처럼 효모기 (yeast phase)는 비병원성이고 균사기 (mycelial phase)에는 병원성이 있으며 균의 분리는 전풍환자에서 뿐만 아니라 건강한 성인에서도 90%이상 배양되는 인체에 정상적으로 존재하는 상재균이기도 하다. 이러한 배양 조건 때문에 Pityrosporum균속의 항진균제에 대한 연구는 드물다. 이에 현재 사용되고 있는 ketoconazole, itraconazole, selenium sulfide, sodium thiosulfate의 MIC 검사를 한 결과 ketoconazole은 0.05~0.8$\mu\textrm{g}$ ml$^{-1}$로 itraconazole, solenium sulfite 및 sodium thiosulfate보다 ketoconazole이 MIC가 가장 낮게 나타난다. P. orbiculare의 대한 각 약제의 MIC를 비교해 보면 4종의 약제 전부에서 ketoconazole이 낮았으며, 건강인에서 분리한 균주가 전풍환자에서 분리한 균주보다 MIC$_{50}$, MIC$_{90}$에서 모두 낮았다. P. ovale에 대한 경구용 및 국소용 항진균제의 MIC$_{50}$, MIC$_{90}$에서도 P. orbiculare보다 현저히 낮은 MIC를 보였다.
혈액종양 질환 환자에서 항암요법에 의한 골수기능 저하상태에서 발생할 수 있는 침습성 폐 국균증은 항진균제의 사용에도 불구하고 사망률이 높다. 적절한 항진균제의 사용과 함께 수술적 절제가 침습성 폐 국균증의 사망률을 낮출 수 있다고 보고되고 있다. 최근 저자들은 급성 림프구성 백혈병으로 진단된 환아 2명에서 침습성 폐 국균증을 효과적인 항진균제와 함께 수술적 절제를 통해 치료하여 좋은 결과를 치험하였다. 이에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
저분자량수용성 키토산(LMWSE)을 소수성 항진균제 전달체로 응용하기 위하여, 데옥시콜릭산(deoxycholic acid, DA)을 이용하여 LMWSE를 화학적으로 개질하였다. DA가 결합된 LMWSC 나노입자(WSEDA)의 특성은 동적 광산란기, 투과전자현미경을 이용하여 그 특성을 분석하였다. 제조되어진 나노입자의 크기는 $250{\sim}350\;nm$로 DA의 치환도가 증가함에 따라 입자의 크기가 증가하였다. 항진균제인 이트라코나졸(itraconazole)이 봉입된 WSEDA 나노입자(WSEDA-ITCN)는 소수성 상호작용을 이용한 용매 증발법으로 제조하였다. UV 분광광도계를 이용하여 약물의 함량 및 담지 효율을 측정한 결과 약물의 담지 효율은 $61{\sim}68%$로 우수한 담지 효율을 보였다. 약물방출 거동에서 이트라코나졸이 봉입된 나노파티클의 DA의 함량이 많아질수록 약물이 천천히 방출되었다. 이상의 결과로부터 본 연구에서 제조한 DA가 결합된 저분자량 수용성 키토산 나노파티클이 항진균제 전달체로서 매우 높은 응용 가능성을 나타내고 있음을 확인하였다.
혈류 감염(BSI)의 주요 원인균의 하나로 입원환자에서 이환율과 사망률을 높이는 칸디다의 항진균제 내성률을 조사하여 칸디다 혈증(candidemia)의 경험적 치료 방침에 중요한 정보를 제공하고자 한다. 2009~2018년 S병원의 혈액배양 검사에서 분리된 Candida 균주(973건) 중 Candida spp. (932 균주)에 대한 fluconazole 감수성 시험결과에서 4.7% (N=44)가 내성(resistant, R)을 보였고 C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata에서 내성 균주를 확인하였다. 또한, Candida spp. (947 균주)의 amphotericin B에 대한 감수성 결과에서는 내성(N=6, 0.6%)이 나타났고, 전체 Candida spp.(973 균주)에 대한 flucytosine 감수성 시험에서는 내성(N=23, 2.4%)을 보였다. Candida spp. (768 균주)의 voriconazole에 대한 감수성 시험에서는 내성(N=24, 3.1%)을 보였다. C. albicans는 fluconazole (N=23, 6.9%), voriconazole (N=21, 6.0%)이 내성이고 통계학적으로 C. albicans과 non-albicans Candida species은 fluconazole (P=0.039), voriconazole (P<0.001)로 나타났다. 칸디다 혈증의 감염률을 이해하고 예방하기 위한 감시 시스템이 요구되고 항진균제의 적절한 투여와 치료가 요구된다. 따라서 항진균제 감수성 결과의 모니터링을 통한 칸디다의 내성을 추적하는 감염감시활동 정책이 필요할 것으로 사료된다.
Candida albicans는 면역력이 약화된 환자의 표재성에서 전신적 감염까지 다양한 부위에서 감염을 유발시킬 수 있는 기회 감염적 병원성 진균이다. C. albicans는 효모형에서 균사형으로 변환될 수 있으며 이 때 바이오필름을 형성할 수 있다. 바이오필름과 관련된 C. albicans의 감염은 일반적으로 통상적인 항진균제에 대해 내성을 보이므로 새로운 항진균제에 대한 개발이 절실하다. 대황(Rheum undulatum)은 전통적으로 한국과 중국에서 하제나 소염제로 사용되는 약용 식물이다. 본 연구의 목적은 R. undulatum이 캔디다증 환자로부터 분리한 C. albicans 바이오필름 형성 균주에 대한 바이오필름 형성 억제효과와 이에 대한 항진균 활성 기작을 알아보는 것이다. R. undulatum (0.098 mg/ml)은 12종의 바이오필름 형성 임상균주의 캔디다 바이오필름을 $49.4{\pm}6.0%$ 감소시켰고 C. albicans의 폴리스티렌 표면으로의 부착을 억제시켰다. CFDA, AM과 propidium iodide로 이중 염색한 결과 R. undulatum은 C. albicans의 세포막을 손상시켰으며 propidium iodide와 neutral red로 염색하여 공초점 레이저 현미경과 위상차 현미경으로 관찰한 결과 C. albicans의 세포용해를 야기함을 관찰할 수 있었다. Crystal violet 흡수율 실험으로 R. undulatum에 의한 세포막 투과성의 변화를 관찰하였다. 따라서 R. undulatum은 세포막의 손상과 세포막의 투과성 변화로 야기된 세포의 용해와 관련된 항진균 활성이 C. albicans의 바이오필름 형성을 억제하는 것으로 보여진다. 본 연구의 결과는 R. undulatum이 바이오필름과 관련된 캔디다의 감염을 치료하고 제거하기 위한 천연물 기반 항진균제 개발에 대한 좋은 후보물질임을 보여준다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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