생명현상은 다양한 단백질들 간의 상호작용으로 외부의 환경에 대처하고 생명유지를 위한 다양한 생화학반응을 수행한다. 이러한 복잡한 생명현상의 과정을 이해하기 위해서 생명과학자들은 유전자 조절네트워크, 신호전달네트워크, 대사네트워크 등 다양한 종류의 네트워크를 모델링하고 있다. 하지만 각각의 모델링방법은 각 분야별로 다양하게 존재하고 있는 실정이다. 본 연구에서는 이러한 다양한 종류의 생물학적 네트워크를 통합적으로 모델링할 수 있는 통합적 모델링 시스템을 설계하고 구현하였다. 특히 신호전달 과정에 대한 블리온 모델링기법, 유전자 발현조절 및 대사과정에 대한 ODE(Ordinary Differential Equation)모델링 그리고 유전적 표현형을 분석할 수 있는 Flux 모델링을 하나의 모델링 시스템에서 설계 하였다. 또한 이 같은 다양한 종류의 모델링을 지원하기 위해서 SBML포멧을 기준으로 가시적인 모델링 시스템을 구현하였다. 특히 연구자가 모델링한 생물학적 모델이 다른 형태의 모델링기법에도 적용될 수 있도록 전환할 수 있도록 하였다. 이러한 통합적인 모델링 시스템은 향후 복잡해지는 생물학적 네트워크를 손쉽게 모델링 할 수 있는 시스템으로 활용될 것이다.
DNA칩 기술로 얻어지는 대규모 섭동데이터(perturbation data)는 생물학적시스템(biological system)의 유전자네트워크(genetic network)를 재구성(reverse-engineering)하는데 있어 유용하다. 그러나 기존의 연구는 유전자 조절 관계의 규명이나 혹은 데이터를 설명하는 최적의 모델을 찾는 방향에만 관심을 두고 있고. 실험적인 한계로 인한 DNA칩 데이터의 오류가 재구성된 네트워크의 구조에 미치는 영향에 대해서는 중요하게 다루고 있지 않다. 본 논문에서는 유전자 네트워크의 멱함수(power-low) 분포 구조를 이용하여, 섭동 데이터의 오류가 재구성된 네트워크의 토폴로지(topology)에 미치는 영향을 분석하였다. 가상의 네트워크에 대한 데이터를 사용하여 실험한 결과, 데이터의 오류 정도에 따른 네트워크 토폴로지의 변형 양상을 관측할 수 있었다.
DNA 마이크로어레이 기술의 발전으로 유전자 발현에 대한 많은 양의 정보가 쏟아지게 되었고, 이러한 정보들을 이용하여 유전자 조절 네트워크를 수학적으로 모델링하는 것이 시스템 생물학의 중요 관심사로 떠오르고 있다. 본 논문에서는 실험에서 얻어낸 데이터를 유전 프로그래밍을 이용한 기호 회귀를 통해 데이터 지점을 조정하고 유전 프로그래밍의 결과 함수를 이용해 각 지점에서의 미분값을 얻어내었다. 그 뒤, 불리안 네트워크를 표현하는 이진 배열과 S-시스템을 표현하는 실수 배열을 결합한 해를 사용하는 유전 알고리즘으로 앞에서 얻은 데이터를 이용해 원하는 S-시스템의 구조와 매개변수를 구해내었다.
가축의 경제형질은 대부분 복합형질 상태이며, 많은 유전자와 생물대사회로에 의해 조절된다. 시스템 생물학은 생명현상을 하나의 복합체로 가정하고, 형질에 관여하는 유전자들에 대한 기능적 관계를 분석하는 학문이다. 유전자 네트워크는 시스템 생물학의 하나의 연구분야로써, 유전자 기능의 상관관계를 지도화하여 오믹스 데이터를 통합 분석하여 해석한다. 유전자 네트워크는 단백질-단백질 상호작용, 공발현, 조절인자, 유전자형 기반으로 다양한 유전자의 기능적 상호작용을 표현할 수 있다. 또한, 네트워크를 구성하기 위해서는 유전자 간 연결 정도에 가중치를 두거나, 인접한 유전자 수 계산 등의 네트워크 토폴로지 알고리즘이 적용된다. 가축에서는 이러한 연구가 단형질에 대한 유전자 발현, 단백질 상호작용 등에 국한되어 있는 실정이다. 본 논문에서는 유전자 공발현 네트워크와 단백질-단백질 상호작용 네트워크 분석법을 확립하고 소의 102개 경제형질에 대하여 유전자 네트워크 분석 결과에 대한 데이터베이스를 구축하였다. 102개의 경제형질은 Animal Trait Ontology (ATO) 명명법에 의하여 분류하여 제공하였다. 각 형질에 포함된 유전자 리스트는 Animal QTL database에서 제공하는 양적유전형질좌위의 물리적 위치에 존재하는 유전자군을 추출하였다. 유전자 공발현 네트워크는 R의 WGCNA 패키지를 활용하였으며, 단백질-단백질 상호작용 네트워크는 Human Protein Reference Database에서 사람과 소의 orthologous group에 포함된 유전자를 대상으로 단백질 상호작용 관계를 규명하였다. 네트워크 분석 결과는 관계형 테이블로 구축하였으며, 구축한 데이터베이스를 관련 연구진에게 공유하기 위하여 웹 기반의 유전자 네트워크 가시화 시스템을 구현하였다(http://www.nabc.go.kr/cg). 웹 데이터베이스 구현을 위하여 Ontle 프로그램을 활용하여 다양한 방식으로 유전자 네트워크 가시화 작업을 수행하였다. 이 시스템을 통하여 사용자는 관련 형질의 후보 유전자군 탐색, 유전자 네트워크 분석 결과, 유전자 사이의 기능적 연결관계를 손쉽게 살펴볼 수 있게 될 것이다.
Kim, Hye-Jung;Cho, Hwan-Gue;Park, Seon-Hee;Shin, Mi-Young;Jung, Ho-Youl;Lee, Kyung-Shin
한국생물정보학회:학술대회논문집
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한국생물정보시스템생물학회 2004년도 The 3rd Annual Conference for The Korean Society for Bioinformatics Association of Asian Societies for Bioinformatics 2004 Symposium
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pp.286-295
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2004
생물학적으로 의미 있는 결과를 도출하기 위해서는 많은 실험 데이터가 필요하다. 최근에는 마이크로 어레이 실험 기술이 발달함에 따라 대량의 데이터를 얻을 수 있게 되었고, 이로 인해서 데이터를 체계적으로 관리하고 필요한 정보를 습득할 수 있는 시스템이 필요하게 되었다. LIMS(Laboratory Information Management System) 는 이러한 요구 조건을 충족시키기 위한 시스템으로 기존의 파일 시스템에 의존해서 비효율적으로 실험 데이터를 관리해 오던 것을 체계적이고 효율적으로 관리해 주기 위한 시스템이다. 대량의 유전자 발현 데이터의 생산은 유전자의 조절 네트워크 예측을 가능하게 하였다. 유전자간의 상호 작용을 분석하는 것은 세포의 활동을 이해하는데 매우 중요한 요소라고 할 수 있다. 본 논문에서는 기존의 LIMS 기능과 유전자 조절 네트워크 분석 시스템을 통합하여 사용자가 쉽게 데이터를 공유 및 습득할 수 있으며 편리한 사용자 인터페이스를 이용하여 컴퓨터에 익숙하지 않은 실험들도 쉽게 사용할 수 있는 GELIM(an Integrated system with GEnetic network analyzer and LIMs) 을 소개한다.
식물은 다양한 생화학적 및 생리적 과정에 속한 유전자들의 발현 수준을 조절함으로써 저온 스트레스에 반응 및 적응을 할 수 있다. 이러한 스트레스 환경은 막 기능 손실, 세포벽의 변화, 대사 속도 변화 등과 같이 부정적인 영향을 초래한다. 따라서 본 연구는 배추(Brassica rapa ssp. pekinensis)에서의 시간 변화에 따른 저온 스트레스 반응 기작 관련 유전자 상호발현 네트워크를 구축하였다. 배추의 저온 스트레스 네트워크는 2,030개 node, 20,235개 edge, 및 34개 connected component로 구성되었으며, 구축된 네트워크는 배추에서 저온에 관여하는 유전자가 생육도 조절한다는 것을 보여 주었다. 구축한 네트워크를 이용하여 배추에서 저온 스트레스($4^{\circ}C$) 처리가 미치는 영향을 분석한 결과 WRKY 전사인자와 살리실산 신호에 의해 chitinase 부동 단백질이 활성화되고, 전신적 획득저항성을 작동하기 위해 기공 개폐 및 탄수화물 대사과정이 조절됨을 확인하였다. 또한 저온 처리 후 48시간 후에 저온 스트레스가 영양생장에서 생식 생장 및 분열 조직 단계의 변화를 초래하는 것으로 나타났다. 본 연구에서 구축한 네트워크 모델은 배추에서 저온 저항성 관련 유전자들의 발현 패턴을 정확히 유추하는 데 이용될 수 있을 것이다.
암세포에 항암제를 처리하게 되면, 세포증식, 이동성 또는 약물 내성과 관련된 많은 유전자들의 발현 변화가 발생하며, 유전자 발현 변화는 상호간의 조절 네트워크에 의해 밀접하게 연결될 수도 있다고 추측된다. 본 연구에서 p53 유전자 유무가 다른 A549와 H1299 인간 폐암세포에 독소루비신을 처리하면, 원종양유전자인 FosB의 발현은 증가하지만, 원종양유전자인 SETDB1의 발현은 감소하지만, 단백질 발현의 양적인 차이가 발생한다는 사실을 알 수 있었다. TF motif binding 분석 프로그램을 이용하여 SETDB1과 FosB 프로모터지역에서의 p53단백질의 결합가능성을 분석한 결과, SETDB1의 경우 18부위, FosB의 경우 21 부위의 p53 결합부위를 예측할 수 있었다. SETDB1과 FosB 프로모터의 subcloning하여 luciferase 분석을 수행한 결과, p53은 SETDB1과 FosB을 음성적으로 조절한다는 사실을 알 수 있었다. 또한, H1299 세포에 p53의 과발현은 SETDB1 과 FosB의 발현을 감소시킬 수 있음을 RT-PCR, western blot, qPCR, 면역염색 실험을 통해 확인하였다. 이러한 결과를 종합하여 본다면, p53에 의한 SETDB1과 FosB 유전자 발현 조절은 항암제 처리과정에서 나타나는 암세포의 사멸과 생존에 대한 기능적 조절 네트워크로 사료된다.
최근 생물학적으로 영감을 받은 모델링 기술은 단순한 현장 상호작용과 제한된 정보와 함께 이들의 강인성과 확장성, 적응성에 대해 상당한 관심을 받고 있다. 이러한 모델링 기술들 중, 유전자 조절 네트워크(Gene Regulatory Networks)(GRNs)은 세포로부터 생물학적 유기체의 발생과 자연 진화에 대한 이해에서 핵심적인 역할을 하고 있다. 본 논문은 GRN 원리를 무선 센서 네트워크 시스템에 적용하고 시간지연 요건을 충족하는 동시에 에너지 균형을 달성할 수 있는 분산화된 노드 스케쥴링 설계 기법을 제안한다. 각 센서 노드는 소비된 에너지 수준과 지연시간에 반응하여 자동으로 자신의 상태를 스케줄링하며, 이는 GRN 모델에서 영감을 받은 유전자 발현과 단백질 농도 조절 모델에 의해 제어된다. 시뮬레이션 결과는 제안된 방법이 에너지 균형뿐만 아니라 원하는 시간 지연에서 성능을 달성하고 있다는 점을 보여준다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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