최근 생물정보 기술이 암 진단의 새로운 방법으로 관심을 모으고 있다. 다양한 기계학습 기법을 적용하여 우수한 결과를 얻고 있지만, 의학 분양에서는 정확률이 높은 분류기의 획득과 동시에 획득된 분류규칙을 분석하고 이해할 수 있어야 한다. 생물정보 기술에서 많이 사용되는 유전발현 데이터는 데이터내에 수천 내지 수만의 변수가 존재하여 직접 이들 사이의 복잡한 관계를 표현하고 이해하는 것은 매우 어렵다. 본 논문에서는 이러한 어려움을 극복하기 위해 유전발현 데이터에서 분류에 유용한 특징들을 추출하고 유전자 프로그래밍으로 추출된 특징들을 이용한 암 분류규칙을 생성한다. 림프종 유전발현 데이터에 대하여 실험해본 결과, 90% 수준의 인식 성능을 보였고, 또한 모든 샘플을 완벽하게 분류하는 산술 분류규칙을 발견하였다.
유전 발현 데이터는 생명체의 특정 조직에서 채취한 샘플을 microarray상에서 측정한 것으로 유전자들의 발현 정도가 수치로 나타난 데이터이다. 일반적으로 정상조직과 이상조직에서 관련 유전자들의 발현 정도는 차이를 보이기 때문에, 유전발현 데이터를 통하여 암을 분류할 수 있다. 하지만 분류에 모든 유전자가 관여하지는 않으므로 관련성 있는 유전자만을 선별해내는 작업인 특징 선택방법이 필요하다. 본 논문에서는 회귀분석의 변수선택방법중 하나인 전진 선택법(forward selection method)을 사용하여 유전자들을 선택하고 분류하는 방법을 제안한다. 실험데이터는 대장암 데이트를 사용하였고, 분류기는 KNN을 사용하였다. 이 방법과 상관계수를 이용한 특징 선택 방법인 피어슨 상관계수와 스피어맨 상관계수방법과 비교해본 결과 전진 선택법에 의한 특징 선택방법이 암의 분류에 있어서 더 효과적인 유전자 선택을 한다는 사실을 확인하였다. 실험결과 90.3%의 높은 인식률을 보였다.
유전자 발현은 유전자가 mRNA와 생체의 기능을 일으키게 하는 단백질을 만들어내는 과정이다. 유전자 발현에 대한 정보는 유전자의 기능을 밝히고 유전자간의 상관 관계를 알아내는데 중요한 역할을 한다. 이러한 유전자 발현 연구를 위한 정보를 대량으로 신속하게 얻을 수 있는 도구가 DNA Chip이다. DNA Chip으로 얻은 수백-수천 개의 데이터는 그 데이터만으로는 의미를 갖지 못한다. 따라서 유전자 발현 정도에 따라 수치적으로 획득된 데이터에서 의미적인 특성을 찾아내기 위해서는 클러스터링 방법이 필요하다. 본 논문에서는 수많은 유전자 데이터 중에서 주요 정보를 포함한 것으로 판단되는 유전자 데이터를 선택하여 특징간을 계산하고 신경망 학습을 이용한 클러스터링하는 알고리즘에 대해서 기술한다.
지지 벡터 기계(Support Vector Machine; SVM)는 기본적으로 이진분류를 위해 고안되었지만, 최근 다양한 분류기 생성전략과 결합전략이 고안되어 다중부류 분류에도 적용되고 있다. 본 논문에서는 OVR(One-Vs-Rest) 전략으로 생성된 SVM을 NB(Naive Bayes) 분류기를 이용하여 동적으로 구성함으로써, OVR SVM을 이용한 다중부류 분류 시스템에서 자주 발생하는 동점을 효과적으로 해결하는 방법은 제안한다. 이 방법을 유전발현 데이터를 이용한 다중부류 암 분류에 적용하였는데, 고차원의 데이터로부터 NB 분류기 구축에 유용한 유전자를 선택하기 위해 Pearson 상관계수를 사용하였다. 14개의 암 유형과 16,063개의 유전발현 수준을 가지는 대표적인 다중부류 암 분류 데이터인 GCM 암 데이터에 적용하여 제안하는 방법의 유용성을 확인하였다.
다량의 유전자 발현 정보를 담고 있는 DNA 마이크로어레이 기술의 발달로 인해 대량의 생물정보를 한번의 실험을 통해 분석할 수 있게 되었다. 유전자 발현 데이터를 분석하는 방법 중 하나인 클러스터링은 비슷한 기능을 가진 유전자들을 그룹별로 묶어서 그룹 레의 유전자들의 기능을 밝히거나 미지의 유전자를 분석하는데 이용되고 있다 본 논문에서는 유전자 발현 데이터를 클러스터링 하여 그로부터 유전 정보를 찾아내기 위한 방법으로 GG (Gath-Geva) 알고리즘을 제시한다. 퍼지 클러스터링 알고리즘중 하나인 GG 알고리즘은 대표적인 퍼지 클러스터링 방법인 퍼지 c-means 와 GK (Gustafson-Kessel) 알고리즘을 개선한 것으로. 차원이 크고 분포가 애매하여 클러스터링이 어려운 유전자 발현 데이터의 클러스터링에 적합한 알고리즘이다. 혈청(Serum) 유전자 데이터와 효모(Yeast) 세포주기 데이터를 CG 알고리즘 이용해 클러스터링 해 보고, 그 결과를 퍼지 c-means 알고리즘, GK알고리즘과 비교해 본 결과, GG 알고리즘이 유전자 발현 데이터의 클러스터링에 더 적합함을 확인하였다.
본 논문에서는 aspect model을 이용한 차원 축소 기반의 유전자 발현 데이터 분석을 제시한다. Aspect model은 은닉변수모델의 하나로서, 이를 이용하여 유전자 발현 데이터에 대한 확률적 학습 과정을 통해 특징적 발현 패턴을 추출할 수 있다. 또한 모델로부터 커널함수를 유도함으로써 발현패턴에 기반한 유전자간의 유사도를 자연스럽게 측정할 수 있다. 모델에 의해 정의되는 은닉공간 차원 수는 데이터 permutation 기반의 검증을 통해 결정한다. 효모 (yeast)의 세포 주기(cell cycle) 관련 발현데이터네 대한 실험에서, 주기별 특징 발현 패턴을 추출할 수 있었다. 또한 aspect model로부터 유도된 커널 기반의 유사도 척도를 이용함으로써, 동일 기능 또는 동일 complex 범주에 속하는 유전자 쌍 예측에서 기본적인 상관계수에 의한 방법에 비해 보다 향상된 성능을 얻을 수 있었다.
최근 활발히 연구가 진행 중인 유전발현 데이타를 이용한 다중클래스 암 분류는 DNA 마이크로어레이로부터 획득된 대규모의 유전자 정보를 분석하여 암의 종류를 판단한다. 수집된 유전발현 데이타에는 대상 암과 관련이 없는 유전자도 포함되어 있기 때문에 높은 성능의 분류 결과를 얻기 위해서 유용한 유전자를 선택하는 것이 필요하다. 기존의 순위기반 유전자 선택은 이진클래스를 대상으로 고안되었고 이상표식 유전자(Ideal marker gene)를 이용하기 때문에 다중클래스 암 분류에 직접 적용하기에는 한계가 있다. 본 논문에서는 이상표식 유전자를 사용하지 않고 유전발현 수준의 분포를 직접 분석하는 순위기반 다중클래스 유전자 선택 기법을 제안한다. 유전발현 수준을 이산화하고 학습 데이타로부터 빈도를 계산하여 클래스 간 분별력을 측정한 후, 선택된 유전자를 이용하여 나이브 베이즈 분류기를 사용해 다중 암 분류를 수행한다. 제안하는 방법을 다수의 다중클래스 암 분류 데이타에 적용하여 기존 유전자 선택 방법에 비해 우수함을 확인하였다.
유전체에 대한 관심이 크게 증가하면서, 이에 따른 다양한 연구가 이루어졌다. 그 결과 유전체와 관련된 다양한 종류의 데이터가 얻어졌으며, 그것을 해석하고 다른 데이터와 통합하는 것이 중요한 연구과제 중 하나가 되었다. 본 논문은 유전자 상호작용(genetic interaction) 데이터, 유전자 발현 데이터, 문헌으로부터 텍스트마이닝 기술을 통해 얻은 이종(heterogeneous) 데이터를 통합하여 암과 관련이 있는 유전자를 찾는 실험을 수행하였다. 또한, 단순히 질병(disease)-정상(normal)의 대조가 아니라 암의 단계(stage)를 고려한 실험을 수행하였다. 데이터를 통합하지 않거나 암의 단계를 고려하지 않았을 경우에 비하여 제안하는 방법이 더 높은 유전자 예측 성능을 나타냈다.
유전발현 데이타는 생명체의 특정 조직에서 채취한 샘플을 microarray상에서 측정한 것으로, 유전자들의 발현 정도가 수치로 나타난 데이타이다. 일반적으로 정상조직과 이상조직에서 관련 유전자들의 발현정도는 차이를 보이기 때문에, 유전발현 데이타를 통하여 질병을 분류할 수 있다. 이러한 분류에 모든 유전자들이 관여하지는 않으므로 관련 유전자를 선별하는 작업인 특징선택이 필요하며, 선택된 유전자들을 적절히 분류하는 방법이 필요하다. 본 논문에서는 상관계수, 유사도, 정보이론 등에 기반을 둔 7가지 특징선택 방법과 대표적인 6가지 분류기에 대하여 특징-분류기 쌍의 최적 앙상블을 탐색하기 위한 유전자 알고리즘 기반 방법을 제안한다. 두 가지 암 관련 유전자 발현 데이타에 대하여 leave-one-out cross validation을 포함한 실험을 해본 결과, 림프종 데이타와 대장암 데이타 모두 단일 특징-분류기 쌍보다 훨씬 우수한 성능을 보이는 앙상블들을 발견할 수 있었다.
유전자들은 복잡한 상호작용을 통해 세포의 기능이 조절된다. 상호작용하는 유전자 그룹들을 유전자 조절 네트워크라고 한다. 기존의 유전자 조절 네트워크는 2D microarray 데이터를 이용하여 시간의 흐름에 따른 유전자간의 상호작용을 알 수가 없었다. 이 논문에서는 시간의 변화에 따른 유전자들 간의 조절관계를 살펴 볼 수 있는 조절네트워크 모델링의 방법을 제시한다. 유전자의 발현양을 표시하기 위해 이진 이산화 방법을 사용하였고 3D microarray 데이터에서 유전자 발현 패턴을 찾기 위해 Cube mining 알고리즘을 적용하였고, 유전자간의 관계를 밝히기 위해 시간 관계 규칙탐사 기법을 사용하여 유전자들 간의 시간 관계를 포함한 유전자 조절네트워크를 구축하였다. 이 연구는 시간의 흐름에 따른 유전자간의 상호작용을 알 수 있으며, 모델링된 조절 네트워크를 이용하여 기능이 아직 발견되지 않은 유전자들의 기능을 예측 할 수 있다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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