본 논문에서는 유전자 생물학 분야의 여러 각도로 세포 간 네트워크를 분석하고, 유전자 생물학 분야를 정보공학 네트워크에 응용하여 수치학적인 표현 모델로 분석 연구하고자 한다. 확률적 그래프 모델을 사용하여 데이터 네트워크로부터 생물학적 통찰력을 확률적 함수적으로 응용해, 복잡한 세포 간 네트워크 보다 단순한 하부모델로 구성하여 유전자 베이스네트워크 논리를 유전자 표현 레벨로 나타낸다. 유전자 데이터로부터 확률적 그래프 모델들을 분석하여 유전자 표현 데이터를 정보공학 네트워크 모델의 방법으로 확장 추론한다.
Gastrointestinal cancer accounts for one-third of the overall cancer occurrence worldwide. Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is a type of gastrointestinal cancer that is known to be one of the most fatal among all cancer types, with a 5-year survival rate of less than 8%. Chemotherapy combined with surgical resection is its probable curative option. However, surgery is accessible for only 10-15% of patients diagnosed with PDAC. Organoids show self-organizing capacities and resemble the original tissue in terms of morphology and function. Organoids can also be cultured with high effectiveness from tumor tissues derived from each patient, making them an extremely fitting model for translational uses and improving personalized cancer medicine. Enhancing drug screening platforms is necessary to apply personalized medicinebased organoids in clinical settings.
19세기말과 20세기초에 각각 비르효와 파파니콜로에 의해 명료하게 된 세포 병리학과 탈락세포학의 개념에서 오늘날의 암진단의 일차적인 방법이 발전해 왔다. 파파니콜로의 탈락세포학의 개념에서 1960년대 초반에 세침흡인 세포검사가 개발되었다. 이 세침흡인 세포검사는 주된 진단방법이 되어져, 절개생검을 감소하게 하고 의료비용의 효과적인 이용에 공헌하였다. 1980년대에는 면역생화학적 기술들이 암 진단에 보충역활을 하게 되었다. 단 클론 항체를 이용하는 면역과산화효소법이 먼저 암의 본성을 밝히는 보조적인 방법으로 쓰여졌다. 특정 단클론 항체들이 이용가능하게 되어 세포산물이나 표면 표지자들을 인지하는 것을 훨씬 용이하게 하였다. 예를 들면 중간세사에 대한 항체들이 분화가 나쁜 종양의 조직기원을 결정하는데 가치가 있는 것이 증명되었다. 종양표지자들은 종양존재의 생화학적 표시자로 이용될 수도 있는데 이러한 종양표지자들은 혈장이나 다른 체액들에서 검출할 수 있다. 이 종양표지자들을 농출한 것을 진단적 검사에 이용하여 이미 진단된 암의 임상 경과를 추적하고 암 발생의 위험이 있는 집단에서 특정 종양을 발견해 내기 위한 선별검사로써 이용할 수 있다. 유세포 검사는 백혈병이나 림프종 세포들의 면역표현형을 알아내고, 종양세포들의 DNA함유량을 알아내며, 세포증식율을 알아내는 등의 몇가지의 세포의 특성을 분류해내는데 유용한 도구이다. 분자생물학적 방법들은, 암 환자를 진료하는데 있어 진단, 예후평가 및 치료 등의 분야에서 일보 전진하게 하였다. 핵산교잡법이 Southern blots, Nothern blot, Dot blot 및 in situ hybridization으로 이용된다. 분자생물학 및 그 기술이 암종 생물학을 이해하고 유전자 조작을 기초로한 치료법을 계획하는데 밝은 새로운 지평선을 열어줄 수 있을 것이다.
p-Coumaric acid (p-CA)는 항산화 및 항염 활성을 가진 식물계에서 가장 풍부한 식물화학물질이다. 그러나 위암세주포에서 p-CA의 항암 활성과 전사체 발현에 대한 연구는 아직까지 수행된 바 없다. 본 연구에서는 SNU-16 위암세포에서 p-CA에 의한 세포 증식 억제 및 전사체 프로파일에 미치는 영향을 조사하였다. p-CA는 세포사멸 단백질 발현을 조절하여 SNU-16 세포에서의 세포사멸을 유도하였다. RNA-seq 분석을 사용하여 p-CA처리에 의해 SNU-16 세포에서 차별적으로 발현된 유전자(DEGs)를 동정하였다. DEGs들의 gene ontology (GO) 술어로 유전자 산물을 검색한 결과, 주로 염증반응, 세포사멸 과정, 세포주기 및 면역 반응에 관여하는 생물학적 과정에 관여하는 것으로 나타났다. 또한, KEGG 경로분석 결과, p-CA는 주로 PI3K-Akt 와 암 신호전달 경로에 변화를 유발하였다. 본 연구결과는 p-CA가 세포증식과 암 신호 전달 경로에 관여하는 유전자 발현을 조절함으로써 위암 예방 효과를 나타낼 수 있음을 시사한다.
최근에 인상적으로 건강한 CD4 T 세포의 수치를 기준으로 약물의 투여 여부를 결정하는 STI 치료 기법이 제안되었다. 본 논문에서는 수학적 생물학 관점에서 이 치료 방법의 유효성을 알아보고, 환자의 면역 시스템을 분석한다. CD4 T 세포의 수치가 고려된 STI 기법은 기존에 제시된 STI 방법과 비교하여 치료기간과 약물 투여량을 각각 감소시켰고, 환자를 LTNP의 상태로 치료하였다. 또한, CD4 T 세포의 수치를 기준으로 약물 투여 여부를 결정하는 방법이 CTLp의 수치를 증가시키는 것과도 관련이 있음을 확인하였다.
최근의 생물학 연구를 위한 기기의 자동화 및 고속화는 생물학 관련 정보량의 급증을 가져오고 있다. 예를 들어, DNA chip에서 얻어지는 마이크로어레이(microarray)는 수천 종류의 유전자의 발현량을 동시에 측정한다. 이러한 기술들은 생물의 세포나 조직에서 일어나는 일련의 다양한 현상을 전체적으로 조망하는 관점에서 관찰할 수 있는 기회를 제공하고 있으며, 이를 통한 생명공학의 전반적인 발전이 기대되고 있다. 따라서 대량의 생물학 관련 정보의 분석이나 데이터 마이닝이 행해지고 있으며 이를 위한 대표적인 기법들로는 각종 클러스터링(clustering) 및 신경망 계열의 모델 등이 있다. 본 논문에서는 확률그래프모델의 하나인 베이지안망(Bayesian network)을 생물정보분석에 이용한다. 구체적으로 유전자 발현패턴과 약물의 활성패턴 및 암 종류 사이의 확률적 관계를 모델링한다. 이러한 모델은 NCI60 dataset(http://discover.nci.nih.gov)에서 베이지안망을 학습함으로써 구성된다. 분석의 대상이 되는 데이터가 sparse하기 때문에 발생하는 어려움들을 해결하기 위한 기법들이 제시되며 학습된 모델에 대한 검증은 이미 생물학적으로 확인되어 있는 사실과의 비교를 통해 이루어진다. 학습된 베이지안망 모델은 각각의 유전자 간, 혹은 유전자와 처리된 약물 간의 실제 생물학적 관계를 다수 표현하며, 이는 제시되는 방법이 생물학적으로 유의미한 가설을 데이터 분석을 통해 효율적으로 생성하는데 유용하게 활용될 수 있음을 보인다.
본 연구에서는 생쥐 신장, 간, 비장 내 축적된 수은의 위치와 아울러서 시간에 따른 수은 농도 변화를 조사하였다. 수은 투여 종료 후 10일, 150일, 300일에 생쥐를 희생하여 수은 농도변화를 분석하였다. 10일에 희생시킨 생쥐 신장의 경우, 근위세뇨관 상피세포의 핵 위쪽 세포질에 수은이 다량으로 분포하였으나, 사구체에는 분포하지 않았다. 간의 경우, 수은이 주로 간문맥 주위에 있는 간세포와 굴모세혈관에 있는 Kupffer 세포에 분포하였다. 10일에 희생시킨 비장의 경우, 백색 수질과 적색 수질에 수은이 흩어져 분포하였다. 수은의 농도 변화에 있어서, 150일과 300일에 희생시킨 신장의 피질과 수질에 축적되어 있던 수은이 낮은 농도로 나타났다. 역시 간세포에 축적되어 있던 수은도 150일과 300일의 경우, 낮은 농도로 나타났다. 비장의 경우, 백수와 적수 조직에 있던 수은 농도가 감소되었다. 이런 결과를 통해 세포나 조직에 축적되어 있던 수은의 위치가 확인되었으며, 또한 이 결과는 기관에 축적되어 있던 수은 농도가 시간이 지남에 따라 자연스럽게 감소된다는 사실을 확인해 주고 있다.
Polymethoxyflavones (PMFs)는 주로 감귤류에서 발견되는 플라보노이드로 다양한 생리활성을 나타낸다고 알려져 있다. 본 연구에서는 제주재래귤인 진귤(Citrus sunki Hort. ex Tanaka)에서 PMFs를 다량 함유하는 분획물(PMFs-rich fraction, PRF)을 획득하는 방법을 확립하여 3T3-L1 세포에서 지방대사에 미치는 영향을 분석하였다. PRF는 3T3-L1 전구지방세포의 지방생성(lipogenesis)을 농도 의존적으로 억제하였다. PRF는 peroxisome proliferator-activated receptor 𝛾 (PPAR𝛾)와 CCAAT/enhancer binding protein 𝛼 (CEBP𝛼) 발현을 억제함으로써 fatty acid synthase (FAS), adipocyte fatty-acid-binding protein 2 (aP2)의 발현을 억제하여 지방생성을 억제함을 확인할 수 있었다. 성숙한 3T3-L1 지방세포에 PRF를 처리하면, cAMP 의존성 protein kinase A (PKA)/sterol regulatory element-binding protein 1 (HSL)의 활성화가 일어나 지방분해(lipogenesis)는 촉진됨을 확인할 수 있었다. 그리고 PRF는 AMP-activated protein kinase (AMPK)/acetyl-CoA carboxylase (ACC)의 인산화를 증가시켜 지방산화를 촉진할 수 있음을 확인하였다. 이 연구결과는 진귤 잎 유래 PRF는 3T3-L1 전구지방세포의 분화를 억제하고 성숙한 지방세포에서 지방분해 및 지방산 산화를 촉진하는 활성을 나타내어 항비만 소재로서의 활용가능성을 제시하였다.
현재 우리나라에서 가장 주목받고 있는 분야가 IT와 BT일 것이다. IT는 워낙 언론매체에 많이 노출되어 어떤 것을 말하고 어떤 분야가 있다는 것을 많은 사람들이 잘 알고 있는 실정이나, BT 관련해서는 단순히 시험관을 연상하는 사람이나 줄기세포 연구 정도로 알고 있는 사람들이 많을 것이다. 현재의 BT 분야는 예전의 소규모 실험을 벗어나 대규모의 실험 수행이 가능한 시스템이 구축되었는데, 이러한 대규모 실험 결과를 분석하기 위한 정보학적인 방법의 도입이 필수적인 시대가 되었다. 그래서, 이런 접근방법을 통상 IT와 BT의 융합기술이다라고 이야기한다. 바이오 정보 기술이란 이런 대규모의 생물학적 데이터를 시스템적으로 분석하여 정보를 추출하는 제반 기술이라고 이야기 할 수 있다. 일반적으로 많이 알려진 용어로는 생물정보학(바이오인포매틱스)혹은 계산생물학이 있다. 더 넓은 의미에서 이야기 할 때는 이러한 정보 추출을 위한 분석 과정뿐만 아니라, 생물학 관련 데이터베이스 구축 및 서비스 부분도 포함해서 이야기하고 있다.
올리고뉴크레오타이드 서열의 디자인은 일반 분자 생물학 뿐만 아니라 DNA 컴퓨팅 분야에서도 중요한 문제이다. DNA나 RNA와 같은 생체 물질간의 화학반응을 이용하여 계산을 수행하는데 사용되는 염기 서열의 품질은 계산의 정확도에 큰 영향을 미치기 때문에, 문제의 특성에 따른 요구 조건에 안는 염기 서열을 디자인 하기위한 방법에 대해 여러 가지 연구가 있어왔다. 기존의 DNA 컴퓨팅을 위한 염기서열 디자인은 주어진 녹는점의 범위에서 단순히 서로 독립적인 염기서열들의 집합을 디자인 하거나, 분자생물학 실험에 사용되는 올리고 프로브나 프라이머 셋을 디자인 하는 것을 중심으로 이루어졌다. 반면, 본 논문에서는 세포에서 추출된 DNA/RNA 분자가 섞여있는 환경에서 어느 DNA/RNA 분자와도 흔성화 반응물 하지않는 범용 올리고뉴클레오타이드 태그를 디자인하는 간단한 유전 알고리즘을 제시하며, 이를 이용해서 디자인된 염기서열 결과를 제시한다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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