• 생명과학회지
• /
• 제18권6호
• /
• pp.796-803
• /
• 2008

알츠하이머 질환은 신경퇴행성질환으로 노령인구에서 뿐만 아니라 $30{\sim}60$세 사이에서도 상염색체성우성형으로 발생하여 사회문제로 대두되고 있으며 발병기전도 명확하게 규명되지 않은 상태이다. 따라서 이 연구에서는 hAPP695sw 돌연변이를 neuron-specific enolase (NSE) 유전자의 프로모터 조절 하에 연결시킨 융합 유전자(pNSE/APP695sw fusion gene)를 과 발현시킨 알츠하이머 질환 모델생쥐를 대상으로 16주간 지구성 운동에 따른 알츠하이머 질환 모델생쥐의 인지능력의 변화와 주병변인 $A{\beta}-42$ 단백질과 함께 GLUT-1, BDNF, HSP-70 단백질의 발현량을 분석하였다. 그 결과 지구성 운동은 APPsw 알츠하이머 질환 모델생쥐의 인지능력을 개선시키는데 긍정적인 영향을 미친 것으로 나타났으며 이러한 인지능력의 개선은 알츠하이머 질환의 주 병변인 뇌의 $A{\beta}-42$ 감소뿐만 아니라 BDNF, GLUT-1과 HSP-70 단백질의 발현 증가와 관련이 있음을 확인하였다. 따라서 지구성 운동은 약물 처치 이외에 알츠하이머 질환을 예방하거나 지연시킬 수 있는 전략적인 방법으로 활용할 수 있음을 알 수 있다.

• The Korean Journal of Physiology and Pharmacology
• /
• 제24권4호
• /
• pp.299-310
• /
• 2020

Alzheimer's disease (AD) is a multi-faceted neurodegenerative disease. Thus, current therapeutic strategies require multitarget-drug combinations to treat or prevent the disease. At the present time, single drugs have proven to be inadequate in terms of addressing the multifactorial pathology of AD, and multitarget-directed drug design has not been successful. Based on these points of views, it is judged that combinatorial drug therapies that target several pathogenic factors may offer more attractive therapeutic options. Thus, we explored that the combination therapy with lower doses of cilostazol and aripiprazole with add-on donepezil (CAD) might have potential in the pathogenesis of AD. In the present study, we found the superior efficacies of donepezil add-on with combinatorial mixture of cilostazol plus aripiprazole in modulation of expression of AD-relevant genes: Aβ accumulation, GSK-3β, P300, acetylated tau, phosphorylated-tau levels, and activation of α-secretase/ADAM 10 through SIRT1 activation in the N2a Swe cells expressing human APP Swedish mutation (N2a Swe cells). We also assessed that CAD synergistically raised acetylcholine release and choline acetyltransferase (CHAT) expression that were declined by increased β-amyloid level in the activated N2a Swe cells. Consequently, CAD treatment synergistically increased neurite elongation and improved cell viability through activations of PI3K, BDNF, β-catenin and α7-nicotinic cholinergic receptors in neuronal cells in the presence of Aβ_1-42. This work endorses the possibility for efficient treatment of AD by supporting the synergistic therapeutic potential of donepezil add-on therapy in combination with lower doses of cilostazol and aripiprazole.

• Bulletin of the Korean Chemical Society
• /
• 제33권7호
• /
• pp.2213-2218
• /
• 2012

Efficient synthetic routes were developed to prepare a sizable amount (4-15 grams) of the chiral epoxides 4-6 as versatile intermediates for the synthesis of aspartyl protease inhibitors of therapeutic interest such as HIV protease and ${\beta}$-secretase. Oxidative cleavage of the C(2)-C(3) double bond of L-ascorbic acid followed by functional group manipulation led to the preparation of the epoxide 10, which was opened with an azide to yield a common aziridine intermediate 12. Through opening of the aziridine ring of 12 with either a carbon or a sulfur nucleophile, chiral epoxide precursors 4-6 could be prepared for various HIV protease inhibitors. Except for the final low melting epoxides 5 and 6, all intermediates were obtained as crystalline solids, thus the synthetic pathway can be easily applied to a large-scale synthesis of the chiral epoxides.

• 한국자원식물학회:학술대회논문집
• /
• 한국자원식물학회 2021년도 춘계학술대회
• /
• pp.58-58
• /
• 2021

Although hypoxic/ischemic injury is thought to contribute to the incidence of Alzheimer disease (AD), the molecular mechanism that determines the relationship between hypoxia-induced β-amyloid (Aβ) generation and development of AD is not yet known. In this study, we investigated the protective effects of Acorus gramineus Soland. (AGS) on oxygen-glucose deprivation/reoxygenation (OGD/R)-induced A β production in SH-SY5Y human neuroblastoma cells. Pretreatment of these cells with AGS significantly attenuated OGD/R-induced production of reactive oxygen species (ROS) and elevation of levels of malondialdehyde, nitrite (NO), prostaglandin E2 (PGE2), cytokines (TNF-α, IL-1β and IL-6) and glutathione, as well as superoxide dismutase activity. AGS also reduced OGD/R-induced expression of the apoptotic protein caspase-3, the apoptosis regulator Bcl-2, and the autophagy protein becn-1. Finally, AGS reduced OGD/R-induced Aβ production and cleavage of amyloid precursor protein, by inhibiting secretase activity and suppressing the autophagic pathway. Although supporting data from in vivo studies are required, our results indicate that AGS may prevent neuronal cell damage from OGD/R-induced toxicity.

• 한국식품과학회지
• /
• 제53권6호
• /
• pp.715-721
• /
• 2021

인구의 고령화에 따른 노인 인구 증가로 지난 10년간 치매환자수와 경도인지장애 환자수가 급증하였다. 치매는 예방이 중요한 만큼 인지기능 향상에 도움을 줄 수 있는 기능성 소재 탐색에 대한 연구가 필요하다. 한편, PGG는 다양한 약용식물에 함유되어있는 gallotannins로 소교세포에서 항염증효과, amyloid beta 단백질 침착 억제효과, beta-secretase 억제효과가 알려져 있으나 인지 기능과 관련된 지표들에 대한 연구는 부족한 실정이다. 이에 본 연구에서는 PGG가 신경모세포주인 SK-N-SH세포에서 인지기능과 관련된 인자에 미치는 영향을 검토하고 관련 기전에 대해 평가하였다. 퇴행성질환 등에서 그 분비가 증가되는 AChE 효소활성이 PGG 처리에 의해 시험관실험과 세포실험에서 모두 억제되었다. 또한, PGG는 neurotrophin 중의 하나인 BDNF mRNA 및 단백질 발현을 증가하였다. 이러한 PGG의 BDNF 발현 증가에 대한 분자적 기전을 확인하기 위해 CAMKII-CREB 신호경로를 측정한 결과, PGG는 CAMKII를 인산화하였고, BDNF의 전사인자인 CREB를 활성화하였다. 이상의 결과로부터, hydrolyzed tannins의 하나인 PGG가 신경세포에서 CAMKII-CREB 경로를 활성화함으로써 BDNF의 발현을 증가시킬 뿐만 아니라 AChE 활성을 억제하는 것으로 나타났다(Fig. 8). 추가적으로 이러한 PGG의 효과가 인지기능이 저하된 동물모델 등에서도 효과가 있는지를 검토할 필요가 있다. 이러한 자료가 축적이 된다면 향후 PGG가 인지기능 개선을 위한 기능성 소재로서의 사용될 가능성이 있을 것으로 생각된다.