• Experimental and Molecular Medicine
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• 제50권11호
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• pp.6.1-6.12
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• 2018

Morphine tolerance remains a challenge in the management of chronic pain in the clinic. As shown in our previous study, the dopamine D2 receptor (D2DR) expressed in spinal cord neurons might be involved in morphine tolerance, but the underlying mechanisms remain to be elucidated. In the present study, selective spinal D2DR blockade attenuated morphine tolerance in mice by inhibiting phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K)/serine-threonine kinase (Akt)-mitogen activated protein kinase (MAPK) signaling in a ${\mu}$ opioid receptor (MOR)-dependent manner. Levo-corydalmine (l-CDL), which exhibited micromolar affinity for D2DR in D2/CHO-K1 cell lines in this report and effectively alleviated bone cancer pain in our previous study, attenuated morphine tolerance in rats with chronic bone cancer pain at nonanalgesic doses. Furthermore, the intrathecal administration of l-CDL obviously attenuated morphine tolerance, and the effect was reversed by a D2DR agonist in mice. Spinal D2DR inhibition and l-CDL also inhibited tolerance induced by the MOR agonist DAMGO. l-CDL and a D2DR small interfering RNA (siRNA) decreased the increase in levels of phosphorylated Akt and MAPK in the spinal cord; these changes were abolished by a PI3K inhibitor. In addition, the activated Akt and MAPK proteins in mice exhibiting morphine tolerance were inhibited by a MOR antagonist. Intrathecal administration of a PI3K inhibitor also attenuated DAMGO-induced tolerance. Based on these results, l-CDL antagonized spinal D2DR to attenuate morphine tolerance by inhibiting PI3K/Akt-dependent MAPK phosphorylation through MOR. These findings provide insights into a more versatile treatment for morphine tolerance.

• The Korean Journal of Pain
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• 제22권1호
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• pp.21-27
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• 2009

Background: The neuropathic pain arising from nerve injury is difficult to treat and the therapeutic effects of opioid drugs remain debatable. Agonists acting at the ${\alpha}_2$ adrenergic and opioid receptors have analgesic properties and they act synergistically when co-administered in the spinal cord. The lack of subtype-selective pharmacological agents has previously impeded the synergistic effects that are mediated by the adrenergic receptor subtypes. Methods: We created neuropathic pain model by ligating the L5 spinal nerve in Sprague-Dawley rats (n = 18). We divided the rats into three groups (n = 6 for each group), and we administered intraperitoneal morphine (1 mg/kg, 3 mg/kg, 5 mg/kg) and then we measured the mechanical allodynia with using von-Frey filaments for 8 hours. We then injected morphine (5 mg/kg) intraperitoneally, twice a day for 2 weeks. We measured the tactile and cold allodynia in the morphine group (n = 9) and the saline group (n = 9). After 2 weeks, we decapitated the rats and harvested the spinal cords at the level of lumbar enlargement. We compared the ${\alpha}_2$ subtype mRNA expression with that of control group (n = 6) by performing real time polymerase chain reaction (RTPCR). Results: Intraperitoneal morphine reduced the neuropathic pain behavior in the dose-dependent manner. Chronic morphine administration showed an antiallodynic effect on the neuropathic pain rat model. The rats did not display tolerance or hyperalgesia. The expression of the mRNAs of the ${\alpha}_{2A}$, ${\alpha}_{2B}$, ${\alpha}_{2C}$ subtypes decreased, and morphine attenuated this effect. But we could not get statistically proven results. Conclusions: Systemic administration of morphine can attenuate allodynia during both the short-term and long-term time course. Morphine has an influence on the expression of ${\alpha}_2$ receptor subtype mRNA. Yet we need more research to determine the precise effect of morphine on the ${\alpha}_2$ subtype gene expression.

• The Korean Journal of Pain
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• 제31권2호
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• pp.102-108
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• 2018

Background: Nefopam is a non-opioid, non-steroidal analgesic drug with fewer adverse effects than narcotic analgesics and nonsteroidal anti-inflammatory drugs, and is widely used for postoperative pain control. Because nefopam sometimes causes side effects such as nausea, vomiting, somnolence, hyperhidrosis and injection-related pain, manufacturers are advised to infuse it slowly, over a duration of 15 minutes. Nevertheless, pain at the injection site is very common. Therefore, we investigated the effect of warmed carrier fluid on nefopam injection-induced pain. Methods: A total of 48 patients were randomly selected and allocated to either a control or a warming group. Warming was performed by diluting 40 mg of nefopam in 100 ml of normal saline heated to $31-32^{\circ}C$ using two fluid warmers. The control group was administered 40 mg of nefopam dissolved in 100 ml of normal saline stored at room temperature ($21-22^{\circ}C$) through the fluid warmers, but the fluid warmers were not activated. Results: The pain intensity was lower in the warming group than in the control group (P < 0.001). The pain severity and tolerance measurements also showed statistically significant differences between groups (P < 0.001). In the analysis of vital signs before and after the injection, the mean blood pressure after the injection differed significantly between the groups (P = 0.005), but the heart rate did not. The incidence of hypertension also showed a significant difference between groups (P = 0.017). Conclusions: Use of warmed carrier fluid for nefopam injection decreased injection-induced pain compared to mildly cool carrier fluid.

• Journal of Oral Medicine and Pain
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• 제38권4호
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• pp.339-356
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• 2013

이 연구에서는 말초 opioid 수용체를 이용한 저작근 통증 조절 시 성별 효과의 차이를 확인하고자 RDC/TMD로 진단된 지원자 남성 20명, 여성 20명을 saline 주사군, lidocaine 주사군, morphine 1.5 mg 주사군, morphine 3 mg 주사군 각각 5명씩 배정하였다. 통증부위에 주사 전, 주사 후 1시간, 24시간, 48시간에 각각 주관적인 통증 평가인 시각유추척도평가, 맥길통증설문지 평가, 통증부위표시평가 그리고 객관적인 통증 평가인 압력통증역치평가와 압력통증한계평가를 실시하였다. 검사 후 평가된 자료를 통계 처리하여 다음과 같은 결과를 얻었다. 1. 시각유추척도평가에서는 남녀 모두가 morphine 3 mg군에서 통계학적으로 유의성 있는 효과가 있었다. (male: p<0.05, female: p<0.05) 2. 맥길통증설문지 평가에서는 남녀 모두가 morphine 1.5 mg군 보다 morphine 3 mg군에서 더 통계학적으로 유의성 있는 효과가 있었다. (male: p<0.001, female: p<0.01) 3. 통증부위표시평가와 압력통증역치평가에서는 남성이 morphine 3 mg군에서 통계학적으로 유의성 있는 효과가 있었다. (PD: p<0.001, PPT: p<0.05) 이상의 연구 결과로 저작근 통증을 조절하기 위해서 morphine 3 mg을 통증부위에 주사한 경우 객관적인 통증 평가에서 여성 환자보다 남성 환자에게 더 효과가 있다는 것을 알 수 있었으며, 앞으로 시간에 따른 그리고 용량에 따른 남녀 치료효과의 차이에 관한 연구가 더 필요 할 것으로 생각된다.

• 생물정신의학
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• 제5권1호
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• pp.34-45
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• 1998

단가아민 신경전달물질과 신경펩타이드의 가장 큰 차이점은 합성과정에 있다. 시냅스에서의 활동과 비활성화 과정에서도 양자의 차이는 뚜렷하다. 단가아민 신경전달물질의 작용은 매우 단시간 내에 일어나며, 대개는 재흡수기전을 통해 활동이 정지되고, 일부가 효소반응에 의해 비활성물질로 대사된다. 또한 이들은 단가아민 신경전달물질들과 마찬가지로 presynaptic peptidergic receptor를 갖는다는 사실이 알려져 있으며, 신경펩타이드 분비를 조절하는 자가수용체도 갖고 있다. 신경펩타이드의 시냅스전 세포로의 재흡수기전에 대해서는 아직 밝혀져 있지 않다. 신경펩타이드들도 시냅스 후막의 수용체로 확산되어 이차전령, 삼차전령을 통해 생물학적 반응을 일으킨다는 것은 단가아민 신경전달 물질과 동일하다. 본래 신경세포는 자극에 의해 glycoproteins, enzymes, inorganic ions, metal ions, phospholipids, purines, amines, peptides 등의 물질들을 함께 분비한다. 이들 중에는 신경전달물질의 기준에 부합되는 것도 있으나, 대다수는 기능이 없다. 때로는 수 종류의 신경전달물질들과 신경신경펩타이드들이 한가지 신경전달물질의 분비에 관여하기도 한다. 저자들은 현재 임상연구에서 괄목할 만한 진전을 보이고 있는 두가지 신경펩타이드들에 대해 그 신경생물학적 측면과 임상적 측면을 고찰하였다. 알코올의 신경생리에 있어 가장 흥미있는 것은 아마 강화기전일 것이다. 내인성 opioid계 물질들이 알코올의 강화효과와 관계가 있다는 근거들은 많다. Naltrexone은 수용체 차단을 통해 이러한 강화기전을 차단함으로서 음주욕을 감소시키는 것으로 해석된다. Opioid reinforcement는 변연계의 도파민 활성화를 통해 이루어진다. 이는 알코올의 강화에 도파민이 관여한다는 사실과도 관계된다. 이를 도파민-알코올 강화 가설이라 한다. 기타 세로토닌도 알코올의 강화를 중재하는 신경전달물질로 생각되고 있다. 선택적 세로토닌 재흡수 차단제를 장기간 사용하거나, $5-HT_3$ 수용체 길항제를 사용하면 음주욕이 감소된다고 알려져 있다. 신경전달물질계간에는 중요한 상호작용이 있다. 알코올이 측중격핵에서 도파민의 분비를 촉진시키는 기전에도 여러 신경전달계의 상호작용이 관여된다. 이의 기전에 생리적 수준에서 관여되는 대표적인 물질로는 (1) opiates, (2) serotonin, (3) amino acids, (4) 기타 neuropeptide들을 들 수 있다. Opiate 수용체 길항제들은 측중격핵에서 도파민 분비를 차단하고, $5-HT_3$ 수용체 효현제는 이를 자극한다. 이들을 총체적으로 종합하면, 도파민, 세로토닌, opiate 수용체들을 조절하면 알콜리즘을 치료할 수 있다는 것이다. CCK는 흥분성 신경전달물질로 밝혀지고 있으며, 진통 및 morphine에 대한 내성형성, 포만, 기억 등의 정신병리에 일부 관여하나, 역시 최근 가장 주목을 받는 것은 CCK계가 불안의 병리에 관여한다는 소견이다. 이 분야의 연구에 기폭제가 된 것은 CCK-4가 공황발작을 유발한다는 임상 연구결과로부터 비롯된다. 이에 의한 불안반응은 자연유발된 공황발작과 거의 같으며, 정상인과 공황장애 환자를 구별하는 민감도를 갖고 있다. 이 CCK-4에 의해 유발된 공황발작은 $CCK_B$ 길항제들에 의해 차단된다. 즉 공황불안의 기전에 $CCK_B$ 수용체가 관여할 가능성이 있다. 따라서 공황발작이 $CCK_B$ 수용체의 민감도 결함으로 추정될 수 있다. 또한 이 반응은 imipramine과 benzodiazepine계 약물들에 의해 차단됨이 알려져 있다. 이 공황 불안의 형성 기전에 다른 신경전달계와의 상호작용이 있다. 본고에서는 특히 benzodiazepine계와의 상호작용 및 5-HT계와의 상호작용을 거론하였다. 향후 CCK 길항제들이 항불안제로 개발될 전망이다. 이들은 내성형성, 금단증상, 진정작용 등의 문제가 없으므로 새로운 항불안제로 기대된다.

• Journal of Oral Medicine and Pain
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• 제38권2호
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• pp.161-174
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• 2013

이 연구는 저작근 통증 환자에게 Morphine을 주사하였을 때의 조절 효과를 확인하기 위해서 시행되었으며, 경희대학교 치과대학병원 구강내과에 내원한 환자 중 RDC/TMD로 근막통증으로 진단된 환자들이 지원하였다. 실험군은 총 네 군으로 구성되었으며 saline 주사군, lidocaine 주사군, morphine 1.5mg 주사군, morphine 3.0 mg 주사군에 각각 10명씩 배정하였다. 통증부위에 주사 전, 주사 후 1시간, 24시간, 48시간에 각각 주관적인 통증 평가인 시각유추척도검사, 맥길통증설문지검사 그리고 통증부위표시검사와 객관적인 통증 평가인 압력통증역치검사와 압력통증한계검사를 실시하였다. 검사 후 평가된 자료를 통계 처리하여 다음과 같은 결과를 얻었다. 1. 주관적인 통증평가에서 morphine 3 mg 군은 48시간 후 통계학적으로 유의성 있는 효과가 있었다.(VAS: p<0.01, MGQ: p<0.001, PD: p<0.05) 2. 객관적인 통증평가에서 morphine 1.5 mg 군은 1시간 후 통계학적으로 유의성 있는 효과가 있었다.(PPT: p<0.01, PPTol: p<0.05) 3. 맥길통증설문지에서 lidocaine 군, morphine 1.5 mg 군 그리고 morphine 3 mg 군은 모두 처치 후 1시간부터 효과가 있었으나 상대적으로 morphine 3 mg 군에서 통계학적으로 유의성 있게 더 큰 효과가 있었다.(1h: p<0.01, 24h: p<0.01, 48h: p<0.001) 이상의 연구 결과로 저작근에 통증이 있는 환자에게 morphine 주사 시 주관적인 평가에서 48시간 후 통증 조절 효과가 있었고, morphine 3 mg이 더 효과가 있었으며, 향후 시간 연장에 따른 지속적인 추가 연구가 필요 할 것으로 생각된다.

• 대한약학회:학술대회논문집
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• 대한약학회 2000년도 춘계총회 및 학술대회
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• pp.70-81
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• 2000

DA-5018 is a synthetic capsaicin derivative under development as a non-narcotic a analgesic ag$\varepsilon$nt. DA-50 18 showed a potent analgesic activity against acute and chronic pain m model(Tablel, 2.), but it had a narrow margin of safety. DA-5018 did not bind to opioid(${\kappa}, {\delta}, {\mu}$), NKl, CGRP receptors in vitro and its analgesic effect was not antagonized by naloxone, a and it did not develop analgesic tolerance. In addition DA-5018 had no inhibitory effects against c cyclooxygenase and 5-lipooxygenase activities. DA-5018 significantly increased the relcase of substance P from the slices of the rat spinal cord. These results suggest that DA-50 18 is not a narcotic nor aspirin-like analgesic and the release of substance P is one of analgesic mechanism of action of DA-5018. We found that DA-5018 was almost ten times more potent and was at l least IOO-times less irritable compared to capsaicin. Accordingly development of topical formula was adopted. Topical formula was desiged and screened by flux test of DA-5018 using hairless mouse skin and several formulas were selected. With these topical formulas we a assessed the analgesic efficacy and carried out the toxicity, skin irritation and pharmacokinetic studies. In streptozotocin-induced hyperalgesic rat and 50 % galactose-fed hyperalgesic rat as diabetic pain models, DA-5018 cream increased the pain thresh이ds up to 77.0% and 24.4% respectively, while Zostrix-HP(capsaicin cream) incr$\varepsilon$as cd by 65.9% and 21.0%. DA-5018 c cream showed a good analgesic effect as welI in FCA-induced arthritic rat. DA-5018 cream did not show any toxicological signs in acute and chronic toxicity test and had little skin irritation in car swclIing and scratching t$\varepsilon$st. Pharmacokinetics of DA-50 18 were studied after topical application of ${14}^C$-Iabelled or unlabelIed DA-5018 cream. Plasma and skin concentrations c except applied skin wcre below the dctection limit and after 7-day cummulative application, plasma concentrations were also below detection limit DA-50 18 may have an advantag$\varepsilon$ ov$\varepsilon$r c capsaicin and is now being developed as a topical agent for the treatment of pains. DA-50 18 cream was approved for Korean IND and is now under a Phase II clinical study for arthritic pain a after finising Phase I study. DA-50 18 was also liscensed out to Stiefel Company in America in