• The Korean Journal of Physiology
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• 제2권1호
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• pp.23-30
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• 1968

Tissue homogenates of 12 kinds of human cancer tissues were incubated separately in medium containing $C^{14}-1-glucose$ and $C^{14}-6-glucose$ as a substrate in order to observe the oxidative pathway of glucose in the tumor tissues. At the end of 3 hours incubation in the Dubnuff metabolic shaking incubator, respiratory $CO_2$ samples trapped by alkaling which was placed in the center well of incubation flask were analysed for total $CO_2$ production rates and their radioactivities. The tissue homogenate samples after incubation were analyzed for their concentrations of glucose, lactate and pyruvate. Calculations were made on the glucose consumption rate and accumulation rates of lactate and pyruvate. Fractionation of oxidative pathway of glucose was carried out by calculating $C^{14}O_2 yields from C-1 and C-6 carbon of glucose. The following results were obtained. 1. In 12 kinds of human cancer, total $CO_2$ production rates were less than $8{\mu}M/gm$ except 2 cases. These lower values impressed that oxidative metabolism in the tumor tissues generally inhibited as compared with that in normal tissues. On the other hand, fractions of $CO_2$ derived from glucose to total $CO_2$ production rates (RSA) were less than 10% in every case. These facts showed that oxidation of glucose into $CO_2$ was remarkably inhibited in the tumor tissues. 2. Factions of glucose disappeared into $CO_2\;(RGD_{CO_2})$, lactate $(RGD_L)$, pyruvate $(RGD_P)$ to glucose consumption rates were as follows. $RGD_{CO_2}$ were less than 2% in cases of in this experiment and $RGD_L$ showed more than 5% except in 2 cases. These facts showed that anaerobic degradation of glucose into 3 carbon compounds was easily proceeded but further degradation into $CO_2$ via the TCA cycle was greatly inhibited resulting in accumulation of lactate. There are large variation in values of $RGD_P$ in different kinds of tumor tissue but relatively higher values in $RGD_{CO_2}$ were obtained in the tumor tissues as compared with those of normal tissues. 3. The oxidative pathway of glucose in tumor tissues were analyzed from the values of RSA which were obtained in $C^{14}-1\;and\;C^{14}-6-glucose$ incubation experiments. It was found that 3% of $CO_2$ derived from glucose were oxidized via the principal EMP-TCA cycle and the remainder were via alternate pathway such as HMP in the liver cancer and values in other cancer tissues were as follows; 4% in the tongue cancer, 6% in the colon cancer, 6% in the lung cancer, 9% in the stomach cancer, 11% in the ovarian cancer, 12% in the neck tumor, 22% in the uterine cancer, 22% in the bladder tumor, 32% in the spindle cell sarcoma and 65% in the brain tumor. These values except later 2 cases showed less than 30% which is the lowest value among the normal tissues. Even in the brain tumor in which showed highest value in the tumor group. It is reasonable to suppose that this fraction was remarkably decreased because values in normal brain tissue was more than 90%. From the above data, it was concluded that in tumor tissues, oxidation of glucose via TCA cycle was greatly inhibited but correlation between degree of inhibited oxidation of glucose via TCA cycle and malignancy of tumor were not clarified in this experiments.

• Radiation Oncology Journal
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• 제26권3호
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• pp.149-159
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• 2008

목 적: 본 연구는 자궁내막암 병기 $1{\sim}2$ 환자에 수술 후 방사선치료의 결과와 예후인자를 분석하여 향후 치료원칙을 결정하는 데 도움을 얻고자 시행하였다. 대상 및 방법: 1991년 1월부터 2005년 12월까지 이화여자대학교 의과대학부속병원에서 자궁내막암으로 진단받고 수술 후 방사선치료를 받은 병기 $1{\sim}2$환자를 대상으로 후향적 분석을 하였다. 전체 환자는 35명이었으며 17명은 자궁절제술과 양측 난소제거술을 시행하였고 18명은 완전한 수술적 병기의 수술을 시행하였다. 골반강 방사선치료를 받은 환자는 17명, 질강내근접치료를 받은 환자는 12명, 골반강 방사선치료와 질강내근접치료를 받은 환자는 6명이었다. 결 과: 추적기간의 중앙값은 54개월이었다. 전체 환자의 5년 생존율은 91.4%, 무병생존율은 81.7%이었다. 저위험군, 중간위험군, 고위험군의 위험군에 따른 5년 생존율은 각각 100%, 100%, 55.6%이었으며 무병생존율은 각각 100%, 70.0%, 45.7%이었다. 국소재발된 환자는 없었으며 5명(14%)에서 원격전이가 발생하였으며 호발부위는 폐, 뼈, 간, 부신, 전복강의 순이었다. 원격전이에 대한 단변량 통계분석에 따르면 위험군, 조직학적 세포형태와 조직학적 등급이 유의성이 있었으며, 다변량 통계분석에 따르면 조직학적 세포형태로서 유두형, 장액형, 그리고 투명세포암은 자궁내막양암과 샘암편평암에 비하여 원격전이율이 높고 생존율이 낮았다. 골반강 방사선치료에 의한 후유증은 장염이 30%에서 나타났으며 다음으로 직장염이었으나 대부분 등급 $1{\sim}2$로 등급 $3{\sim}4$의 후유증은 발생하지 않았다. 결 론: 수술 후 골반강 방사선치료 혹은 질강내근접치료를 시행한 자궁내막암 병기 $1{\sim}2$환자들의 경우 저위험군과 중간위험군은 국소제어율과 생존율이 높았으나, 고위험군은 골반강 방사선치료를 시행하여 국소제어율은 높으나 원격전이율이 높고 생존율이 낮았다. 따라서 고위험군은 방사선치료와 동시에 항암화학요법이 요구된다. 중간 위험군의 더 효율적인 치료를 위하여 많은 환자를 대상으로 골반강 방사선치료와 강내근접치료를 비교하는 전향적 무작위연구가 필요하다.

• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제47권2호
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• pp.172-183
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• 1999

연구배경: 산화질소(${\cdot}NO$)는 여러 세포에서 산화질소 합성효소(NOS)에 의해서 생산되며 다양한 병태생리과정에 관여한다. 여러 cytokine들이 iNOS의 발현을 촉진시키고 산화질소 생산을 증가시킴으로써 염증반응을 증폭시키고 세포와 조직손상을 초래한다고 알려진 바, 과산화수소($H_2O_2$)가 세포내 NOS의 발현과 산화질소형성에 미치는 영향을 알아보고자 하였다. 방법: 마우스 대식세포주 RAW264.7에 여러 가지 cytokine과 세균 내독소 (LPS)로 자극을 준 세포군 이에 더하여 $H_2O_2$, NOS 억제제 (L-NAME) 및 항산화제 (catalase)등을 사용하여 세포를 자극한 후 생성된 산화질소 산화물의 농도를 측정하고 Northern analysis로 iNOS mRNA의 발현정도를 보아 다음과 같은 성적을 얻었다. 결과: Cytokine과 LPS 자극군에서 대조군보다 ${\cdot}NO$ 생산이 높았고, 이 자극군에 $H_2O_2$를 추가로 자극하였을 때 ${\cdot}NO$생산이 2 배 이상 유의하게 높았다. Cytokine 자극군에서 $H_2O_2$의 자극 농도에 따른 ${\cdot}NO$생산은 $H_2O_2$의 농도가 증가할수록 유의하게 증가하였다. LPS와 IFN-$\gamma$ 자극군에서 L-NAME을 같이 자극시에 ${\cdot}NO$의 양은 L-NAME의 농도증가에 따라 유의하게 감소하였고, Cytokine 및 $H_2O_2$자극군에서도 추가로 자극한 L-NAME 의 농도증가에 따라 ${\cdot}NO$의 양은 유의하게 감소하였다. Cytokine과 $H_2O_2$ 자극균에 catalase를 같이 자극 하였을 때 ${\cdot}NO$의 양은 유의하게 감소했고, Mercaptoethanol과 phenanthroline을 전처치하고 LPS와 IFN-$\gamma$ 및 $H_2O_2$로 자극한 군에서 이들의 전처치한 농도가 높을수록 ${\cdot}NO$의 양은 유의하게 Cytokine자극군과 IFN-$\gamma$, LPS 자극군에 $H_2O_2$를 추가 자극 후 Northern analysis 결과 $H_2O_2$는 iNOS mRNA 발현을 현저히 증가시켰다. 결론: 이상의 결과로 과산화수소가 cytokine과 내독소 등으로 자극된 마우스 대식세포에서 산화질소생산에 유의한 증폭효과를 나타냈고, iNOS mRNA 의 발현도 증가시켰음을 확인할 수 있었다.

• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제59권1호
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• pp.77-85
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• 2005

연구배경 : 2002년 ATS/ERS consensus에서 제시된 진단 기준에 의하면 수술적 폐 생검 없이도 임상적으로 IPF를 진단할 수 있으며 이를 probable IPF라고 정의하였다. 이에 본 저자들은 probable IPF의 진단 기준을 만족하는 환자들의 임상 경과를 알아보고자 하였다. 방 법 : 1995년 3월부터 2002년 8월까지가천의대길병원과 성균관의대 삼성서울병원에서 수술적 폐 생검을 시행하지 않고 방사선 및 임상적 판단에 의해 IPF로 추정되었던 환자 149례 (길병원 28례, 삼성서울병원 121례) 중에서 probable IPF의 진단 기준을 만족하는 36명의 환자를 후향적으로 분석하였다. 결 과 : 대상 환자의 평균 연령은 65.6세 였고 남녀비는 2.6대 1이었다. 임상 증상은 호흡곤란 92% (33/36례)이 가장 많았고, 17% (6/33례)에서 발열이 동반되었으며, 평균 증상 기간은 16개월이었다. 수술적 폐 생검을 실시하지 않은 이유는 70세 이상의 고령인 경우가 가장 많았고(42%), 진단 기준을 만족한 경우(27%), 환자가 거부한 경우(14%), 동반 질환이 심각한 경우(11%) 순이었다. 대상 환자들의 1년 누적 생존률은 82.4%, 3년 누적 생존률은 50.3%였고, 생존기간 중앙값은 42개월이었다. 사망 원인은 IPF의 진행에 의한 호흡부전(59%), 호흡기 감염(14%)이 주된 원인이었다. 사망군이 생존군에 비해 BAL액의 총 세포수가 증가되어 있었다(p<0.05). 치료군과 비치료군 간에 생존률의 차이는 없었다. 결 론 : Probable IPF의 임상 경과는 조직학적으로 확진된 UIP/IPF의 알려진 임상경과와 유사하며, 임상적 진단 기준을 만족하지 못하는 경우 반드시 수술적 폐 생검을 통한 적극적인 진단 노력이 필요할 것으로 생각된다.

• 대한골관절종양학회지
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• 제13권1호
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• pp.48-54
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• 2007

목적: 대퇴골 근위부의 광범위 골 파괴를 보이는, 전이성 골 종양에 의한 병적 골절 환자들을 대상으로 종양 대치물 삽입술 시행 후 임상 결과를 알아보고자 하였다. 대상 및 방법: 2005년 10월부터 2006년 10월까지 전이성 골 종양에 의한 병적 골절로 진단 받은 환자 중 대퇴골 근위부에 광범위 전이를 보여 근위부 절제술 및 종양 대치물 삽입술을 시행한 6예를 대상으로 하였다. 평균 연령은 61세(범위, 48~77)였으며 평균 추시 기간은 10.5개월(범위, 6~16)이었다. 원발 종양으로는 다발성 골수종이 2예, 폐암이 1예, 유방암이 1예, 신장암이 1예, 원발 종양을 확인할 수 없었던 경우가 1예였다. 6예 모두에서 $MUTARS^{(R)}$ proximal femur system (Implantcast, Munster, Germany)를 이용하여 재건을 시행하였다. 하지 기능평가에는 Musculoskeletal Tumor Society 1993 score를 사용하였으며, 수술 전 후 동통의 정도를 Visual Analogue Scales (VAS)로 평가하였다. 결과: 최종 추시 시에 모든 환자들이 생존하였으며 하지 기능 점수는 평균 17.8(59.3%)점(범위, 12~25)이었다. VAS는 수술 전 평균 8.5에서 수술 후 최종 추시 시 평균 2.5로 호전되었다. 수술 후 가능한 한 조기 보행을 독려하여 수술 후 평균 7.3일(범위, 3~16)에 보행이 가능하였다. 수술 후 삽입물 주위 골절, 치환물의 해리 또는 감염은 없었으며, 1예에서 수술 후 재발성 탈구가 발생하였다. 결론: 전이성 골 종양의 대퇴골 근위부 광범위 침범 소견이 있는 병적 골절 환자에서 종양 대치물 삽입술은 조기에 동통의 경감 및 하지 기능 회복을 기대할 수 있으면서도 수술 후 합병증 발생이 적어 상대적으로 안전한 술식으로 전이성 골 종양의 치료 취지에 부합되는 적절한 치료로 생각된다.

• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제52권5호
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• pp.506-518
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• 2002

연구배경 : 특발성 간질성 폐렴에서 폐섬유화를 일으키는 주된 세포인 섬유아세포를 활성화시키면서 폐포 상피 세포의 세포사멸에 큰 역할을 하는 것으로 알려진 angiotensin II와 antiotensin converting enzyrne(ACE) 혈청 수치를 측정하여, 이들과 환자의 폐기능, 호흡곤란 정도, 기관지폐포세척액에서 세포 분획과의 관계를 알아보고자 하였다. 방 법 : 저자들은 가천의대 길병원에서 특발성 간질성 폐렴으로 진단된 23명의 환자를 대상으로 하였다. 이들 모두에서 내원 당시 혈청 ACE와 angiotensin II를 측정하여 각각을 증가군과 비증가군으로 나누었으며 환자들의 폐기능 검사, 호흡곤란 정도 지수, 기관지폐포세척술상 세포 분획을 측정하여 비교하였다. 결 과 : 전체 환자 23명에서 혈청 ACE 증가군은 14명, 비증가군은 9명이었고, angiotensin II의 경우 증가군이 14명, 비증가군이 9명이였다. DLCO%의 경우 angiotensin II 비증가군이 $64.0{\pm}19.8%$, 증가군이 $51.6{\pm}18.7%$로 증가군에서 유의한 수준으로 감소된 소견을 보였다(p=0.021). 결 론 : 특발성 간질성 폐렴 환자 중 혈청 angiotensin II의 비정상적인 증가가 있는 군에서 폐확산능의 유의한 감소가 보여 angiotensin II의 증가가 폐 섬유화의 진행 과정에서 중요한 역할을 할 것으로 생각되며, 그 기전에 대한 연구가 지속적으로 필요할 것으로 사료된다.

• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제56권2호
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• pp.159-168
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• 2004

연구배경 : 최근 암에서 발현되는 다양한 종양특이항원들이 밝혀지고 있다. MAGE는 대부분의 암에서 발현되므로 이러한 종양 특이성을 이용하여 암을 진단하려는 연구가 시도되고 있다. 그러나 흉수를 대상으로 MAGE 발현을 검사한 연구는 아직 없었다. 이번 연구는 삼출성 흉수에서 MAGE 유전자의 발현여부를 검사하여 양성과 악성의 감별진단에 도움이 되는지를 알아보고 이를 기존의 세포검사 결과와 비교해 보기 위하여 시행하였다. 방 법 : 2002년 1월 1일부터 동년 6월 30일까지 삼출성 흉수임이 확인된 44명을 대상으로 하였다. 10 mL의 흉수를 채취하여 각각 5 mL씩 세포검사와 MAGE 검사를 시행하였다. MAGE 발현 유무는 RT-PCR 방법을 이용한 commercial kit를 이용하여 판정하였다. 등록된 환자들은 악성과 양성군으로 분류하여 각각 민감도와 특이도를 비교 분석하였다. 결 과 : 연령, 성별, 흉수 내 백혈구 수치, 흉수/혈청 protein 비 및 흉수/혈청 LDH 비 등은 악성과 양성군 간에 유의한 차이가 없었다. MAGE 검사의 민감도는 72.2%, 특이도 96.2%, 양성 예측값 92.9% 그리고 음성 예측값은 83.3%이었으며 세포검사의 민감도는 66.7%, 음성 예측값 81.3%이었다. MAGE 검사와 세포검사의 민감도는 통계적으로 유의한 차이는 없었으며 특이도의 경우 결핵성 흉막염 1례에서 MAGE가 위양성이 나왔다. 결 론 : MAGE 검사는 삼출성 흉수를 가진 환자에서 양성과 악성의 감별진단에 예민하고 특이적인 지표로 평가된다. 또한 악성 흉수를 가진 환자에서 5mL의 흉수를 검사할 경우 MAGE 검사는 세포검사와 동등한 수준의 민감도를 가지는 것으로 판단된다.

• Radiation Oncology Journal
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• 제14권4호
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• pp.299-306
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• 1996

목적 : 주요 기도의 악성 종양으로 인한 호흡기 증상은 적절한 조치를 취하지 않을 경우 때로는 환자의 생명을 위협할 정도로 위급한 경우가 있으며 환자의 삶의 질을 저하시키는 주요 원인이 된다. 이러한 호흡기 증상의 완화를 위하여 적용한 기관지 내시경을 이용한 고선량율 기관내 근접 조사 방사선차료의 단기 임상 관찰 결과를 보고하고자 한다. 대상 및 방법 : 1994년 12월부터 1996년 3월까지 원발성 또는 전이성 폐암으로 인한 기도폐쇄 와 이로 인한 주요 호흡기 증상이 있는 25명의 환자들에 대하여 고선량율 기관내 근접 조사 방사선치료를 시술하였다. 원발 병소는 비소세포성 폐암이 21례 ($84\%$), 원발성 기관암이 3례($12\%$), 재발된 식도암이 1례였다. 20명의 환자들에 대하여는 외부 조사 방사선치료를 병행하였으며, 급성 기도 폐쇄로 위급한 증상을 호소하였던 6명의 환자에 대하여는 응급 기관내 Laser 소작술을 먼저 시행하였다. 기관내 근접 조사 방사선치료는 모든 환자에서 각 3회씩 시행하도록 예정하였으며 모두 70회의 치료를 시행하였다. 결과 : 기관내 근접 조사 방사선치료의 전후로 조사한 주요 호흡기 증상은 기침, 호흡곤란, 각혈, 폐쇄성 폐렴이 각각 $88\%$ (22/25), $96\%$ (22/23), $100\%$ (15/15), $100\%$ (9/9)에서 호전되었으며, 환자의 일반 활동도 (ECOG performance score)는 전체 환자의 $56\%$에서 호전되었고 악화된 경우는 없었다. 관찰 기간 동안 15명이 사망하였으며 치료 개시로부터 사망까지 기간의 중앙값은 4개월 (범위: 1개월$\~$17개월) 이었고 10명의 생존자들의 생존 기간의 중앙값은 9개월 (범위: 5개월$\~$19개월)이었다. 치료 후 1년 이상 생존한 환자는 5명이었으며 이들 모두에선 원발 병소의 완전 관해를 확인할 수 있었다. 사망자들은 모두 원발 및 전이 병소의 진행으로 인한 경우였다. 대량 각혈로 사망한 경우는 4명이었으며 이 중 3명은 응급 기관내 Laser 소작술을 선행하였던 경우였다. 결론 : 기관지 내시경을 이용한 기관내 근접 조사 방사선 치료는 기도의 악성 병변시 호흡기 증상 및 환자의 활동도를 호전시키는 데 매우 효과적인 치료 방법이다. 저자들의 관찰 경험을 바탕으로 하여 기관내 근접 조사 방사선치료는 근치적 방사선치료의 국소 추가 방사선 조사의 한 방법으로 적용할 수 있을 것으로 판단된다.

• Pediatric Infection and Vaccine
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• 제8권1호
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• pp.94-100
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• 2001

목 적 : 장바이러스 감염에 있어서 임상양상은 비특이적인 열, 무균성뇌막염, 호흡기 질환, 피부병변, 위장관 질환, 드물게는 심근염, 뇌염 등 치명적으로도 나타날 수 있으며 모든 장바이러스의 혈청형은 사람에게서 질병을 일으킬 수 있다. 어린 영아인 경우 전구증상 없이 갑자기 병이 발생하며 고열과 보챔이 주증상이다. 이런 경우 임상에서 다른 감염성 질환과의 감별이 어려운데 특히 3개월 이하의 어린 영아에서 감염이 되면 세균성 패혈증과 유사한 증상을 보여 감별하기가 매우 힘든 면이 있다. 이에 저자들은 1999년 5월부터 9월까지 3개월 이하 영아에서 발열을 주소로 입원하는 환자에서 장바이러스 감염의 임상양상을 알아보았다. 방 법 : 1999년 5월부터 9월까지 마산파티마병원 소아과 병동에 3개월 이하의 소아에서 발열로 주소로 입원하는 환자의 뇌척수액, 대변을 채취하여 장바이러스 배양과 PCR을 실시하였다. 뇌척수액은 요추천자를 하여 무균 튜브에 채취하였고 대변은 면봉법으로 채취하여 무균 튜브에 넣어서 검사 전까지 $-30^{\circ}C$냉동고에 보관하여 검사실까지 운반시는 밀봉된 용기에 드라이아이스를 넣어 이송하였다. 채취된 뇌척수액과 대변에서 바이러스 분리를 시행하고 면역형광법을 이용하여 바이러스를 동정하였다. 바이러스 배양에 사용한 세포주들은 human embryonal rhabdomyosarcoma(RD), African green monkey kidney(BS-C-1), human lung diploid(MRC-5), human cervix epidermoid carcinoma(HeLa) 세포주였다. 혈청형이 결정되지 않은 검체는 RT-PCR을 시행하여 다시 확인하였다. 결 과 : 연구 기간동안 발열을 주소로 입원한 3개월 이하의 영아는 총 44명이었고 바이러스 배양검사에서 장바이러스가 분리된 환자는 대변에서는 20명, 뇌척수액에서는 1명이었다. 남녀의 수는 각각 15례, 5례였다. 바이러스가 분리된 환자들의 계절적인 분포를 보면 6월부터 9월까지 분포하였고 6월에 가장 많은 환자에서 바이러스가 분리되었다. 뇌척수액에서 백혈구 증다증을 보여 무균성 뇌막염이 진단이 된 경우는 4례이고 백혈구수는 $13{\sim}375/mm^3$까지의 범위로 나타났다. 임상양상을 보면 발열 기간은 2~6일까지로 평균 3.4일이었고 설사는 2례, 구토가 3례, 수유곤란이 2례, 발진이 1례에서 나타났다. 분리된 장바이러스의 혈청형은 대변에서 echovirus type 9이 3례, echovirus type 11이 1례, Coxsakievirus type B4가 1례, 나머지는 15례는 혈청형을 결정하지 못하였고 뇌척수액에서는 1례에서 혈청형이 결정이 되지 않은 장바이러스가 분리가 되었다. 혈청형이 결정이 안된 검체는 RT-PCR을 시행하여 다시 한 번 더 확인하여 모두 양성의 결과를 얻었다. 동반된 질환으로는 2례에서 요로감염이 있었으며 1례에서는 Kawasaki 병의 형태로 나타났다. 모든 환자들이 특별한 합병증이 퇴원하였다. 결 론 : 하절기에 어린 영아에서 특별한 임상 증상이나 징후 없이 발열만 있는 경우 장바이러스 감염이 원인으로 작용할 수도 있다.

• 한국식품위생안전성학회지
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• 제28권4호
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• pp.360-366
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• 2013

본 연구는 Spragye-Dawely 계통의 암컷 랫드에서 종합비타민의 반복경구투여 독성평가와 대식세포 Raw 264.7 세포의 NO 및 TNF-${\alpha}$ assay를 통한 면역 활성을 평가하기 위해서 실시하였다. 종합비타민을 대식세포의 활성능을 측정하기 위해 Raw 264.7 세포에서 NO와 TNF-${\alpha}$의 생성을 측정하였다. 종합비타민을 대식세포에 24시간 처리한 결과 대조군과 비교 시 NO와 TNF-${\alpha}$가 유의적으로 상승하였다. 이 결과 종합비타민이 대식세포인 Raw 264.7 세포를 활성화시키는 것으로 사료된다. 또한 랫드에서 종합비타민의 독성평가를 위하여 랫드에 종합비타민을 0.24 g/kg, 1 g/kg 그리고 2 g/kg을 4주 동안 경구투여를 하였다. 종합비타민의 안전성을 확인하기 위해 다음과 같은 관찰 및 검사를 하였다. 검사항목으로는 체중과 사료 섭취량, 임상증상, 혈청생화학적 검사를 관찰한 결과 대조군과 투여군을 비교 시 유의적인 변화가 나타나지 않았다. 따라서 종합비타민은 생리대사에 무해하며 면역증강의 효과를 나타내는 것으로 사료된다.