The formation of new blood vessels, angiogenesis, is an essential process during development and disease. Angiogenesis is well known as a crucial step in tumor growth and progression. Angiogenesis is induced by hypoxic conditions and regulated by the hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1). The expression of HIF-1 correlates with hypoxia-induced angiogenesis as a result of the induction of the major HIF-1 target gene, vascular endothelial cell growth factor (VEGF). In this review, a brief overview of the mechanism of angiogenesis is discussed, focusing on the regulatory processes of the HIF-1 transcription factor. HIF-1 consists of a constitutively expressed HIF-1 beta(HIF-1β) subunit and an oxygen-regulated HIF-1 alpha(HIF-1α) subunit. The stability and activity of HIF-1α are regulated by the interaction with various proteins, such as pVHL, p53, and p300/CBP as well as by post-translational modifications, hydroxylation, acetylation, and phosphorylation. It was recently reported that HIF-1α binds a co-activator of the AP-1 transciption factor, Jab-1, which inhibits the p53-dependent degradation of HIF-1 and enhances the transcriptional activity of HIF-1 and the subsequent VEGF expression under hypoxic conditions. ARD1 acetylates HIF-1α and stimulates pVHL-mediated ubiquitination of HIF-1α. With a growing knowledge of the molecular mechanisms in this field, novel strategies to prevent tumor angiogenesis can be developed, and form these, new anticancer therapies may arise.
Jeong, Jee-Yeong;Zhou, Jin-Rong;Gao, Chong;Feldman, Laurie;Sytkowski, Arthur J.
BMB Reports
/
v.47
no.7
/
pp.411-416
/
2014
In the present study, we demonstrate that ectopic expression of 56-kDa human selenium binding protein-1 (hSP56) in PC-3 cells that do not normally express hSP56 results in a marked inhibition of cell growth in vitro and in vivo. Down-regulation of hSP56 in LNCaP cells that normally express hSP56 results in enhanced anchorage-independent growth. PC-3 cells expressing hSP56 exhibit a significant reduction of hypoxia inducible protein (HIF)-$1{\alpha}$ protein levels under hypoxic conditions without altering HIF-$1{\alpha}$ mRNA (HIF1A) levels. Taken together, our findings strongly suggest that hSP56 plays a critical role in prostate cells by mechanisms including negative regulation of HIF-$1{\alpha}$, thus identifying hSP56 as a candidate anti-oncogene product.
Hypoxia is a serious problem in the marine ecosystem causing a decline in aquatic resources. MicroRNAs (miRNAs) regulate the expression of genes through binding to the corresponding sequences of their target mRNAs. Especially, miRNAs in the cytoplasm can be secreted into body fluids, which called circulating miRNAs, and the availability of circulating miRNAs as biomarkers for hypoxia has been demonstrated in mammals. However, there has been no report on the hypoxia-mediated changes in the circulating miRNAs in fish. miR-210 is known as the representative hypoxia-responsive circulating miRNA in mammals. To know whether fish miR-210 also respond to hypoxia, we analyzed the change of circulating miR-210 quantity in the serum of olive flounder (Paralichthys olivaceus) in response to hypoxia. The expression of hypoxia related genes, hypoxia inducible factor 1α (HIF-1α) and the heat shock protein 90α (HSP90α) was also analyzed. Similar to the reports from mammals, miR-210-5p and miR-210-3p were significantly increased in the serum of olive flounder in response to hypoxia, suggesting that circulating miR-210 levels in the serum can be used as a noninvasive prognostic biomarker for fish suffered hypoxia. The target genes of miR-210 were related to various biological processes, which explains the major regulatory role of miR-210 in response to hypoxia. The expression of HIF-1α and HSP90α in the tissues was also up-regulated by hypoxia. Considering the critical role of HIF-1α in miR-210 expression and HSP90 in miRNAs function, the present up-regulation of HIF-1α and HSP90α might be related to the increase of circulatory miR-210, and the interaction mechanism among HIF-1α, HSP90α, and hypoxia-responsive microRNAs in fish should be further studied.
Redox factor-1 (Ref-1), known as a redox regulator, controls the DNA binding of AP-1 and is activated in HT29 colon cancer cells by hypoxia in vitro. REF-1 also increases tile DNA binding affinity of Hypoxia-inducible Factor-lalpha$ (HIF-lalpha$), HIF-like Factor (HLF) and early growth response-1 (Egr-1) which induce expression of the genes involved in angiogenesis, so that we speculate that REF-1 may play a role in hypoxia-induced angiogenesis. In this research we tried to detect novel proteins interacting with REF-1 using Yeast two-hybrid system using full-length REF-1 cDNA as bait. As result of such screening we detected 3 positive clones. DNA sequencing and GeneBank search revealed that one of the clones contained the same sequences as M.musculus cDNA for tioredoxin.
Mesenchymal stem cells (MSCs) in the bone marrow and other somatic tissues reside in an environment with relative low oxygen tension. Cobalt chloride ($CoCl_2$) can mimic hypoxic conditions through transcriptional changes of some genes including hypoxia-inducible factor-$1{\alpha}$ (HIF-$1{\alpha}$) and vascular endothelial growth factor (VEGF). This study evaluated the potential role of $CoCl_2$ preconditioning on multi-lineage differentiation of C3H/10T1/2, a murine MSC line to understand its possible molecular mechanisms in vitro. $CoCl_2$ treatment of MSCs markedly increased HIF-$1{\alpha}$ and VEGF mRNA, and protein expression of HIF-$1{\alpha}$. Temporary preconditioning of MSCs with $CoCl_2$ induced up-regulation of osteogenic markers including alkaline phosphatase, osteocalcin, and type I collagen during osteogenic differentiation, followed by enhanced mineralization. $CoCl_2$ also increased chondrogenic markers including aggrecan, sox9, and type II collagen, and promoted chondrocyte differentiation. $CoCl_2$ suppressed the expression of adipogenic markers including $PPAR{\gamma}$, aP2, and $C/EBP{\alpha}$, and inhibited adipogenesis. Temporary preconditioning with $CoCl_2$ could affect the multi-lineage differentiation of MSCs.
Angiotensinogen (AGT), the precursor of angiotensin I, is known to be involved in tumor angiogenesis and associated with the pathogenesis of coronary atherosclerosis. This study was undertaken to determine the role played by AGT in endothelial progenitor cells (EPCs) in tumor progression and metastasis. It was found that the number of EPC colonies formed by AGT heterozygous knockout ($AGT^{+/-}$) cells was less than that formed by wild-type (WT) cells, and that the migration and tube formation abilities of $AGT^{+/-}$ EPCs were significantly lower than those of WT EPCs. In addition, the gene expressions of vascular endothelial growth factor (VEGF), Flk1, angiopoietin (Ang)-1, Ang-2, Tie-2, stromal derived factor (SDF)-1, C-X-C chemokine receptor type 4 (CXCR4), and of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) were suppressed in $AGT^{+/-}$ EPCs. Furthermore, the expressions of hypoxia-inducible factor (HIF)-$1{\alpha}$and $-2{\alpha}$ were downregulated in $AGT^{+/-}$ early EPCs under hypoxic conditions, suggesting a blunting of response to hypoxia. Moreover, the activation of Akt/eNOS signaling pathways induced by VEGF, epithelial growth factor (EGF), or SDF-$1{\alpha}$ were suppressed in $AGT^{+/-}$ EPCs. In $AGT^{+/-}$ mice, the incorporation of EPCs into the tumor vasculature was significantly reduced, and lung tumor growth and melanoma metastasis were attenuated. In conclusion, AGT is required for hypoxia-induced vasculogenesis.
The Journal of Korean Medicine Ophthalmology and Otolaryngology and Dermatology
/
v.19
no.3
s.31
/
pp.22-33
/
2006
Objective : Angiogenesis induced by hypoxia and inflammation are an essential process of solid tumors and psoriasis. We researched the HIF-1 ${\alpha}$ (hypoxia inducible factor 1 alpha), VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor), survival related PI3K-Akt, and inflammation related COX-2 protein expressions to get the information of the mechanism and effects of Rehmannia glutinosa in HepG2 and HaCaT cell lines. Method : To investigate the roles of the Rehmannia glutinosa extract, we performed MTS assay and western blots using HaCaT cells and HepG2 cells. HaCaT cells and HepG2 cells were treated with $50{\mu}g/ml$ and $100{\mu}g/ml$ Rehmannia glutinosa extracts. After 4hrs, HaCaT cells were treated with IGF-II protein for 24hrs and HepG2 cells were treated with $CoCl_2$. Results : 1. We could ohserve that the reduction of the protein level of HIT-1 ${\alpha}$ induced by IGF-II in HaCaT cells. 2. We Could ohserve that the decreased PI3K-Akt and COX-2 expression level by Rehmannia glutinosa extracts treated in HaCaT cells independently ith ERK1/2. 3. We could observe that the reduction of the protein level of HIF-1 ${\alpha}$ induced by $CoCl_2$ in HepG2 cells. Conclusion : These results suggest that Rehmannia glutinosa extracts contributes to the anti-survival pathway and anti-inflammatory activities. Also, we could assume that Rehmannia glutinosa act as anti-inflanmmatory or anti-hypoxia agents via reduction of COX-2 and HIF-1 ${\alpha}$.
Studies on hypoxia-signaling pathways have revealed novel Fe(II) and $\alpha$-ketoglutarate-dependent dioxygenases that hydroxylate prolyl or asparaginyl residues of a transactivator, Hypoxia-Inducible $Factor-\alpha(HIF-\alpha)$ protein. The recognition of these unprecedented dioxygenases has led to open a new paradigm that the hydroxylation mediates an instant post-translational modification of a protein in response to the changes in cellular concentrations of oxygen, reducing agents, or $\alpha$-ketoglutarate. Activity of $HIF-\alpha$ is repressed by two hydroxylases. One is $HIF-\alpha$ specific prolyl-hydroxylases, referred as prolyl-hydroxylase domain(PHD). The other is $HIF-\alpha$ specific asparaginyl-hydroxylase, referred as factor-inhibiting HIF-1(FIH-1). The facts (i) that many dioxygenases commonly use molecular oxygen and reducing agents during detoxification of xenobiotics, (ii) that detoxification reaction produces radicals and reactive oxygen species, and (iii) that activities of both PHD and FIH-1 are regulated by the changes in the balance between oxygen species and reducing agents, imply the possibility that the activity of $HIF-\alpha$ can be increased during detoxification process. The importance of $HIF-\alpha$ in cancer and ischemic diseases has been emphasized since its target genes mediate various hypoxic responses including angiogenesis, erythropoiesis, glycolysis, pH balance, metastasis, invasion and cell survival. Therefore, activators of PHDs and FIH-1 can be potential anticancer drugs which could reduce the activity of HIF, whereas inhibitors, for preventing ischemic diseases. This review highlights these novel dioxygenases, PHDs and FIH-1 as specific target against not only cancers but also ischemic diseases.
Background: Hypoxia inducible factor-1 alpha (HIF-$1{\alpha}$) is the key regulator of cellular responses to hypoxia and plays a central role in tumour growth. Presence of Single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the critical regulatory domains of HIF-$1{\alpha}$ may result in the overexpression of the protein and subsequent changes in the expression of the downstream target genes. The aim of study was to investigate the association of three SNPs (g.C111A, g.C1772T and g.G1790A) of HIF-$1{\alpha}$ with the risk of breast cancer in North Indian sporadic breast cancer patients. Materials and Methods: A total of 400 subjects, including 200 healthy controls and 200 patients with breast cancer were recruited in this study. Genotypes were determined using polymerase chain reaction - restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP) method. Results: The CC and CA genotype frequency of HIF-$1{\alpha}$ g.C111A polymorphism was 100 vs 99% and 0 vs 1% in breast cancer patients and healthy controls respectively. The frequencies of CC, CT and TT genotype of g.C1772T polymorphism were 76 vs 74.5%, 19 vs 21% and 5 vs 4.5% in breast cancer patients and control individuals respectively. There was no significant difference in genotype and allele frequencies of HIF-$1{\alpha}$ g.C1772T polymorphism between cases and control individuals (p>0.05). For g.G1790A genotypes, all patients and controls had only GG genotype. Conclusions: The three HIF-$1{\alpha}$ polymorphisms (g.C111A, g.C1772T and g.G1790A) are not associated with breast cancer risk in North-West Indian patients.
Background: Tissue hypoxia is a characteristic of many human malignant neoplasms, and hypoxia inducible factor-1 (HIF-1) plays a pivotal role in essential adaptive response to hypoxia, and activates a signal pathway for the expression of the hypoxia-regulated genes, resulting in increased oxygen delivery or facilitating metabolic adaptation to hypoxia. Increased level of HIF-1 a has been reported in many human malignancies, but in esophageal squamous cell carcinoma, the influence of HIF-1 a on tumor biology, including neovascularization, is not still defined. Material and Method: The influence of HIF-1 a expression on angiogenic factors, correlation between the tumor proliferation and HIF-1 a expression, interaction of HIF-1 a expression and p53, and correlation between HIF-1 a expression and clinicopathological prognostic parameters were investigated, using immunohistochemical stains for HIF-1 a, VEGF, CD34, p53, and Ki-67 on 77 cases of resected esophageal squamous cell carcinoma. Result: HIF-1 a expression in cancer cells was found in 33 of 77 esophageal squamous cell carcinoma cases. The 33 cases (42.9%) showed positive stain for HIF-1 a. High HIF-1 a expression was significantly associated with several pathological parameters, such as histologic grade (p=0.032), pathological TMN stage (p=0.002), the depth of tumor invasion (p=0.022), regional lymph node metastasis (p=0.002), distant metastasis (p=0.049), and lymphatic invasion (p=0.004). High HIF-1 a expression had significant VEGF immunoreactivity (p=0.008) and Ki-67 labeling index (p<0.001), but was not correlated with microvascular density within tumors (p=0.088). The high HIF-1 a expression was correlated with aberrant p53 accumulation with a marginal significance (p=0.056). The overall 5-year survival rate was 34.9%. The survival rate of patients with a high HIF-1 a expression was worse than that of patients with low-expression tumors (log-rank test, p=0.0001). High HIF-1 a expression was independent unfavorable factors although statistical significance is marginal in multivariate analysis. Conclusion: It is suggested that (1) high HIF-1 a expression in esophageal squamous cell carcinoma is associated with tumor hypoxia, or with genetic alteration in early carcinogenesis and progressive stages, (2) high HIF-1 a expression may be associated with intratumoral neovascularization through HIF-VEGF pathway, and (3) high HIF-1 a expression is associated with poor prognosis in patients with esophageal squamous cell carcinoma and may playa role as biomarker for regional lymph node metastasis.
본 웹사이트에 게시된 이메일 주소가 전자우편 수집 프로그램이나
그 밖의 기술적 장치를 이용하여 무단으로 수집되는 것을 거부하며,
이를 위반시 정보통신망법에 의해 형사 처벌됨을 유념하시기 바랍니다.
[게시일 2004년 10월 1일]
이용약관
제 1 장 총칙
제 1 조 (목적)
이 이용약관은 KoreaScience 홈페이지(이하 “당 사이트”)에서 제공하는 인터넷 서비스(이하 '서비스')의 가입조건 및 이용에 관한 제반 사항과 기타 필요한 사항을 구체적으로 규정함을 목적으로 합니다.
제 2 조 (용어의 정의)
① "이용자"라 함은 당 사이트에 접속하여 이 약관에 따라 당 사이트가 제공하는 서비스를 받는 회원 및 비회원을
말합니다.
② "회원"이라 함은 서비스를 이용하기 위하여 당 사이트에 개인정보를 제공하여 아이디(ID)와 비밀번호를 부여
받은 자를 말합니다.
③ "회원 아이디(ID)"라 함은 회원의 식별 및 서비스 이용을 위하여 자신이 선정한 문자 및 숫자의 조합을
말합니다.
④ "비밀번호(패스워드)"라 함은 회원이 자신의 비밀보호를 위하여 선정한 문자 및 숫자의 조합을 말합니다.
제 3 조 (이용약관의 효력 및 변경)
① 이 약관은 당 사이트에 게시하거나 기타의 방법으로 회원에게 공지함으로써 효력이 발생합니다.
② 당 사이트는 이 약관을 개정할 경우에 적용일자 및 개정사유를 명시하여 현행 약관과 함께 당 사이트의
초기화면에 그 적용일자 7일 이전부터 적용일자 전일까지 공지합니다. 다만, 회원에게 불리하게 약관내용을
변경하는 경우에는 최소한 30일 이상의 사전 유예기간을 두고 공지합니다. 이 경우 당 사이트는 개정 전
내용과 개정 후 내용을 명확하게 비교하여 이용자가 알기 쉽도록 표시합니다.
제 4 조(약관 외 준칙)
① 이 약관은 당 사이트가 제공하는 서비스에 관한 이용안내와 함께 적용됩니다.
② 이 약관에 명시되지 아니한 사항은 관계법령의 규정이 적용됩니다.
제 2 장 이용계약의 체결
제 5 조 (이용계약의 성립 등)
① 이용계약은 이용고객이 당 사이트가 정한 약관에 「동의합니다」를 선택하고, 당 사이트가 정한
온라인신청양식을 작성하여 서비스 이용을 신청한 후, 당 사이트가 이를 승낙함으로써 성립합니다.
② 제1항의 승낙은 당 사이트가 제공하는 과학기술정보검색, 맞춤정보, 서지정보 등 다른 서비스의 이용승낙을
포함합니다.
제 6 조 (회원가입)
서비스를 이용하고자 하는 고객은 당 사이트에서 정한 회원가입양식에 개인정보를 기재하여 가입을 하여야 합니다.
제 7 조 (개인정보의 보호 및 사용)
당 사이트는 관계법령이 정하는 바에 따라 회원 등록정보를 포함한 회원의 개인정보를 보호하기 위해 노력합니다. 회원 개인정보의 보호 및 사용에 대해서는 관련법령 및 당 사이트의 개인정보 보호정책이 적용됩니다.
제 8 조 (이용 신청의 승낙과 제한)
① 당 사이트는 제6조의 규정에 의한 이용신청고객에 대하여 서비스 이용을 승낙합니다.
② 당 사이트는 아래사항에 해당하는 경우에 대해서 승낙하지 아니 합니다.
- 이용계약 신청서의 내용을 허위로 기재한 경우
- 기타 규정한 제반사항을 위반하며 신청하는 경우
제 9 조 (회원 ID 부여 및 변경 등)
① 당 사이트는 이용고객에 대하여 약관에 정하는 바에 따라 자신이 선정한 회원 ID를 부여합니다.
② 회원 ID는 원칙적으로 변경이 불가하며 부득이한 사유로 인하여 변경 하고자 하는 경우에는 해당 ID를
해지하고 재가입해야 합니다.
③ 기타 회원 개인정보 관리 및 변경 등에 관한 사항은 서비스별 안내에 정하는 바에 의합니다.
제 3 장 계약 당사자의 의무
제 10 조 (KISTI의 의무)
① 당 사이트는 이용고객이 희망한 서비스 제공 개시일에 특별한 사정이 없는 한 서비스를 이용할 수 있도록
하여야 합니다.
② 당 사이트는 개인정보 보호를 위해 보안시스템을 구축하며 개인정보 보호정책을 공시하고 준수합니다.
③ 당 사이트는 회원으로부터 제기되는 의견이나 불만이 정당하다고 객관적으로 인정될 경우에는 적절한 절차를
거쳐 즉시 처리하여야 합니다. 다만, 즉시 처리가 곤란한 경우는 회원에게 그 사유와 처리일정을 통보하여야
합니다.
제 11 조 (회원의 의무)
① 이용자는 회원가입 신청 또는 회원정보 변경 시 실명으로 모든 사항을 사실에 근거하여 작성하여야 하며,
허위 또는 타인의 정보를 등록할 경우 일체의 권리를 주장할 수 없습니다.
② 당 사이트가 관계법령 및 개인정보 보호정책에 의거하여 그 책임을 지는 경우를 제외하고 회원에게 부여된
ID의 비밀번호 관리소홀, 부정사용에 의하여 발생하는 모든 결과에 대한 책임은 회원에게 있습니다.
③ 회원은 당 사이트 및 제 3자의 지적 재산권을 침해해서는 안 됩니다.
제 4 장 서비스의 이용
제 12 조 (서비스 이용 시간)
① 서비스 이용은 당 사이트의 업무상 또는 기술상 특별한 지장이 없는 한 연중무휴, 1일 24시간 운영을
원칙으로 합니다. 단, 당 사이트는 시스템 정기점검, 증설 및 교체를 위해 당 사이트가 정한 날이나 시간에
서비스를 일시 중단할 수 있으며, 예정되어 있는 작업으로 인한 서비스 일시중단은 당 사이트 홈페이지를
통해 사전에 공지합니다.
② 당 사이트는 서비스를 특정범위로 분할하여 각 범위별로 이용가능시간을 별도로 지정할 수 있습니다. 다만
이 경우 그 내용을 공지합니다.
제 13 조 (홈페이지 저작권)
① NDSL에서 제공하는 모든 저작물의 저작권은 원저작자에게 있으며, KISTI는 복제/배포/전송권을 확보하고
있습니다.
② NDSL에서 제공하는 콘텐츠를 상업적 및 기타 영리목적으로 복제/배포/전송할 경우 사전에 KISTI의 허락을
받아야 합니다.
③ NDSL에서 제공하는 콘텐츠를 보도, 비평, 교육, 연구 등을 위하여 정당한 범위 안에서 공정한 관행에
합치되게 인용할 수 있습니다.
④ NDSL에서 제공하는 콘텐츠를 무단 복제, 전송, 배포 기타 저작권법에 위반되는 방법으로 이용할 경우
저작권법 제136조에 따라 5년 이하의 징역 또는 5천만 원 이하의 벌금에 처해질 수 있습니다.
제 14 조 (유료서비스)
① 당 사이트 및 협력기관이 정한 유료서비스(원문복사 등)는 별도로 정해진 바에 따르며, 변경사항은 시행 전에
당 사이트 홈페이지를 통하여 회원에게 공지합니다.
② 유료서비스를 이용하려는 회원은 정해진 요금체계에 따라 요금을 납부해야 합니다.
제 5 장 계약 해지 및 이용 제한
제 15 조 (계약 해지)
회원이 이용계약을 해지하고자 하는 때에는 [가입해지] 메뉴를 이용해 직접 해지해야 합니다.
제 16 조 (서비스 이용제한)
① 당 사이트는 회원이 서비스 이용내용에 있어서 본 약관 제 11조 내용을 위반하거나, 다음 각 호에 해당하는
경우 서비스 이용을 제한할 수 있습니다.
- 2년 이상 서비스를 이용한 적이 없는 경우
- 기타 정상적인 서비스 운영에 방해가 될 경우
② 상기 이용제한 규정에 따라 서비스를 이용하는 회원에게 서비스 이용에 대하여 별도 공지 없이 서비스 이용의
일시정지, 이용계약 해지 할 수 있습니다.
제 17 조 (전자우편주소 수집 금지)
회원은 전자우편주소 추출기 등을 이용하여 전자우편주소를 수집 또는 제3자에게 제공할 수 없습니다.
제 6 장 손해배상 및 기타사항
제 18 조 (손해배상)
당 사이트는 무료로 제공되는 서비스와 관련하여 회원에게 어떠한 손해가 발생하더라도 당 사이트가 고의 또는 과실로 인한 손해발생을 제외하고는 이에 대하여 책임을 부담하지 아니합니다.
제 19 조 (관할 법원)
서비스 이용으로 발생한 분쟁에 대해 소송이 제기되는 경우 민사 소송법상의 관할 법원에 제기합니다.
[부 칙]
1. (시행일) 이 약관은 2016년 9월 5일부터 적용되며, 종전 약관은 본 약관으로 대체되며, 개정된 약관의 적용일 이전 가입자도 개정된 약관의 적용을 받습니다.