• Neonatal Medicine
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• 제17권2호
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• pp.250-253
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• 2010

Citrullinemia는 요소 회로 이상으로 argininosuccinate synthetase의 결핍으로 기인한다. 저자들은 citrullinemia type I 환자와 그의 가족에서 새롭게 발견된 돌연변이를 경험하여 이를 보고하고자 한다. 환아는 광범위 신생아 선천성 대사이상 선별검사에서 citrulline이 고도의 증가 소견과 혈청 암모니아는 $982{\mu}mol/L$까지 증가 소견을 보였다. 혈청 아미노산 분석결과 citrulline 1,581 nmol/mL로 현저한 증가 소견을 보였으며 또한 소변 유기산 분석 검사결과 orotic acid가 3,566 mmol/mol Cr로 매우 증가된 소견을 보였다. Citrullinemia 확진을 위하여 환아와 가족에 대하여 ASS1 gene 검사를 시행하였다. 환아는 c.689G>C (p.G230A)와 c.892G>A (p.E298k)의 변이가 발견되어 ASS1 gene의 돌연변이에 의한 citrullinemia type I 으로 진단되었으며, 두 가지 돌연변이는 아직 국내에 보고된 적 없는 새로운 것으로 확인되었다. 국내에서 새롭게 발견된 citrullinemia type I 유전자를 보고하며 citrullinemia를 보인 경우 확진 및 유전상담을 위하여 가족 유전자 검사를 시행하는 것이 필요하다고 생각한다.

• Journal of Genetic Medicine
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• 제1권1호
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• pp.5-10
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• 1997

The amino acids formed by degradation of proteins ingested produce ammonia. The ammonia which is broken down and excreted as urea through a process known as the Klebs-Hensleit cycle or the urea cycle (Rezvani, 1995). The urea cycle consists of five enzymes necessary for the synthesis of carbamyl phosphate, citrulline, argininosuccinate, arginine, and urea: carbamyl phosphate synthetase (CPS), ornithine transcarbamylase (OTC), argininosuccinate synthetase (AS), argininosuccinate lyase (AL), and arginase (ARG) (Lloyd, 1992). Congenital deficiencies of the enzymes involved in the urea cycle are diseases that are almost fatal without treatment, showing symptoms like vomiting, lethargy, dyspnea, and coma due to hyperammonemia coming from the accumulation of ammonia and metabolic precursors resulting from the deficiency of one of these enzymes (Batshaw and Brusilow, 1983). Among these, the disease manifested by the congenital deficiency of argininosuccinate synthetase (AS) which is associated with the formation of argininosuccinate in citrulline is called argininosuccinate synthetase deficiency or citrullinemia. There have been two reports on this so far in Korea; one in July 1987 by Kim et al. and the other by Park et al. in 1995. We are to report a case of successful treatment of a child with citrullinemia who was transferred to our hospital due to dyspnea, lethargy, feeding difficulties, convulsions and cyanosis together with some document studies related to this case.

• Journal of Microbiology and Biotechnology
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• 제13권6호
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• pp.949-954
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• 2003

The argG gene of Corynebacterium glutamicum encoding argininosuccinate synthetase (EC6345) was cloned and sequenced. The gene was cloned by heterologous complementation of an Escherichia coli arginine auxotrophic mutant (argG/sup -/). The cloned DNA fragment also complements E. coli argD, argF, and argH mutants, suggesting a clustered organization of the genes in the chromosome. The coding region of the argG gene is 1,206 nucleotides long with a deduced molecular weight of about 44 kDa, comparable with the predicted size of the expressed protein on the SDS-PAGE. Computer analysis revealed that the amino acid sequence of the argG gene product had a high similarity to that of Mycobacterium tuberculosis and Streptomyces clavuligerus. Two conserved sequence motifs within the ArgG appear to be ATP-binding sites which correspond to 2 of the 3 conserved regions found in sequences of all known argininosuccinate synthetases.

• BMB Reports
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• 제39권4호
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• pp.400-405
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• 2006

A 16-month old boy was referred to our hospital for evaluation of recurrent generalized tonic clonic seizures. Metabolic evaluation revealed significant hyperammonemia ($1,112\;{\mu}g/dl$). Amino acid/acylcarnitine screening using tandem mass spectrometry showed markedly increased plasma levels of citrulline ($1,350\;{\mu}M/l$) with undetectable levels of arginine and arginosuccinic acid. Urinary excretion of citrulline was markedly increased ($38,617\;{\mu}M/g$ creatinine). Brain MRI findings showed diffuse high-signal intensity lesions, that involved gray and white matter in both frontal lobes and insula with edematous changes; these findings were consistent with the acute stage of citrullinemia (CTLN). Mutation analysis of the argininosuccinate synthetase (ASS) gene, in this patient, showed a Gly324Ser mutation in exon 13, and a 67-bp duplication mutation in exon 15 (c.1128-6_1188dup67). The patient was confirmed as having late-onset CTLN1 and treated with anticonvulsants, lactulose enema, protein restricted diet and arginine. Here we describe a case of late-onset CTLN1 in a patient by biochemical analyses and ASS gene mutation confirmation. This is the first report of a Korean patient with late-onset CTLN1 confirmed by ASS gene mutation identification.

• 대한유전성대사질환학회지
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• 제15권1호
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• pp.29-34
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• 2015

시트룰린혈증은 유전적인 요인에 의하여 혈중에 암모니아를 비롯한 독성 물질이 축적되어 치명적인 임상 경과를 나타낼 수 있는 질환이다. 이 질환은 2가지 형태로 구분할 수 있으며, 유형별로 각기 다른 원인과 임상 양상을 보이는 것으로 알려져 있다. 시트룰린혈증 1형은 상염색체 열성유전 질환으로 암모니아를 간에서 요소로 합성하는 과정에 아르기니노숙신 생성효소(argininosuccinate synthethase)가 결핍되어 혈중 암모니아 농도와 혈중 시트룰린 농도의 증가와 혈중 아르기닌의 저하를 초래하게 되는 질환이다. 시트룰린혈증의 유병률은 50,000-60,000명당 1명 정도이다. 시트룰린 혈증은 임상 양상과 분자유전학적 특징에 따라 2가지 유형으로 구분할 수 있는데, 1형은 급성으로 신생아기에 발병하는 가장 흔한 형태이다. 환자는 출생시에는 특별한 증상을 보이지 않다가, 생후 3-4일을 지나면서 구토, 기면, 발작을 나타내게 되며 심하면 혼수 및 사망까지 이를 수 있다. 한편, 발병이 늦은 경우는 보다 드문 형태로 임상적으로 비교적 경한 증상을 나타낸다. 시트룰린혈증 1형은 9q34.1 염색체에 위치한 ASS1 유전자의 돌연변이에 의하여 아르기니노숙신 생성효소가 결핍되어 나타나며, 이 효소는 요소 회로에서 시트룰린과 아스파르트산이 아르기니노숙신으로 전환되는 과정을 담당한다. 따라서 ASS1 유전자의 돌연변이를 규명하는 것은 이 질병을 진단하는 데 분자유전학적으로 가장 확실한 방법이다. 저자들은 의심 증상을 가진 환자에게 조기에 시트룰린혈증 1형을 유전자 분석을 통하여 진단하였으며, 지속적 신대체 요법을 포함한 효과적인 급성기 치료 과정을 거쳐 현재 장기적인 식이 및 약물 치료를 성공적으로 진행 중에 있어, 이를 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.

• 대한유전성대사질환학회지
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• 제2권1호
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• pp.77-79
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• 2002

The urea cycle, consisting of a series of six enzymatic reactions, plays key roles to prevent the accumulation of toxic nitrogenous compound and synthesize arginine de novo. Five well characterized diseases have been described, resulting from an enzymatic defect in the biosynthesis of one of the normally expressed enzyme. This presentation will focus on two representative diseases; ornithine transcarbamylase(OTC) deficiency and citrullinemia(argininosuccinate synthetase deficiency). OTC deficiency is one of the most common inborn error of urea cycle, which is inherited in X-linked manner. We identified 17 different mutations in 20 unrelated Korean patients with OTC deficiency; L9X, R26P, R26X, T44I, R92X, G100R, R141Q, G195R, M205T, H214Y, D249G, R277W, F281S, 853 del C, R320X, V323M and 10 bp del at nt. 796-805. These mutations occur at well conserved nucleotide sequences across species or CpG hot spot. The L9X and R26X lead to the disruption of leader sequences, required for directing mitochondrial localization of the OTC precursor. Their phenotypes are severe, and neonatal onset. The G100R, R277W and V323M mutations were uniquely identified in patients with late onset OTC deficiency. The other genotypes are associated with neonatal onset. Out of 20 patients with OTC deficiency, only 6 patients are alive; two were liver transplanted, and normal in growth and development at 2, 4 years after transplantation respectively. Citrullinemia is an autosomal recessive disease, caused by the mutations in the argininosuccinate synthetase(ASS) gene. We identified in 3 major mutations in 11 unrelated Korean patients with citrullinemia; G324S, $IVS6^{-2}$ A to G, and 67 bp ins at nt 1125-1126. Among these, the 67 base pair insertion mutation is novel. The allele frequency of each mutation is; G324S(45%), IVS6-2 A to G(32%), and 67 base pair insertion(14%). All patients are diagnosed at neonatal or infantile age. Interestingly, two patients presented with stroke like episode. Out of 11 patients, 5 patients died. Among 6 patients alive, one patient was successfully liver transplanted.

• Molecules and Cells
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• 제25권2호
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• pp.305-311
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• 2008

After successful clinical application, arginine deiminase (ADI) has been proposed to be a new cancer therapeutic. In the present study, we examined the effect of ADI in combination with ionizing radiation (IR) on MCF-7 cell growth and clonogenic cell death. Cell growth was inhibited by IR in a dose-dependent manner and ADI enhanced the radiosensitivity. ADI itself did not suppress the growth of MCF-7 cells due to the high level of expression of argininosuccinate synthetase (ASS), which convert citrulline, a product of arginine degradation by ADI, to arginine. Previously, it was suggested that ammonia, another product of arginine degradation by ADI, is the main cause of the growth inhibition of irradiated hepatoma cells contaminated with ADI-expressing mycoplasma [van Rijn et al. (2003)]. However, we found that ammonia is not the only factor that enhances radiosensitivity, as enhancement was also observed in the absence of ammonia. In order to identify the enhancing effect, levels of ASS and proteins related to the cell cycle were examined. ASS was unchanged by ADI plus IR, but p21 (a CDK inhibitor) was upregulated and c-Myc downregulated. These findings indicate that changes in the expressions of cell cycle proteins are involved in the enhancement of radiosensitivity by ADI. We suggest that ADI is a potential adjunct to cancer therapy.

• 대한유전성대사질환학회지
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• 제21권1호
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• pp.15-21
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• 2021

목적: 요소회로대사 질환은 선천성 대사이상질환으로, 요소 회로 각 단계의 특정 효소의 결핍에 따라 다양한 질환과 임상적 증상이 나타난다. 본 연구의 목적은 요소회로대사 질환의 다양한 종류에 따른 장기적 임상 경과를 조사하는 것이다. 방법: 부산대학교 어린이병원에 등록된 22명의 요소회로대사 질환 환자들의 임상적 양상과 생화학적, 유전학적 검사 결과들을 포함한 의무기록을 후향적으로 조사하였다. 결과: 본 연구에서 진단된 요소회로대사 질환은, OTCD 10명(45.5%), ASSD 6명(27.3%), CPS1D 3명, HHHS 2명 ARG1D 1명으로 확인되었다. 진단 시 평균연령은 32.7±66.2개월(범위 0.1-228.0개월) 이었다. 요소회로대사 질환 환자 8명(36.4%)에서 성장 장애가 동반되었다. 또한 요소회로대사 질환 환자11명(50%)에서는 신경학적 후유증이 관찰되었다. 분자유전학적 분석 결과 새로운 돌연변이 14개를 포함해 37개의 서로 다른 돌연변이 유형(과오돌연변이 14개, 넌센스 6개, 결실변이 6개, 스플라이싱변이 6개, 결실삽입변이 3개, 삽입변이 1개, 중복변이 1개)이 확인됐다. 진행성 성장 장애와 나쁜 신경학적 결과는 혈장 이소루이신과 루이신 농도와 각각 관련이 있었다. 결론: 단백의 제한과 같은 조치나 과다한 질소를 제거하는 약제의 복용에도 불구하고, 요소회로대사 질환의 예후는 아직까지 만족스럽지 못하다. 가지사슬아미노산의 보충이 요소회로대사 질환 환자들의 성장부전과, 대사성 위기 또는 신경학적 예후에 효과를 보일지에 관해서는 전향적인 추가 연구가 필요하겠다.