Rhinorrhea in allergic rhinitis (AR) is characterized by the secretion of electrolytes in the nasal discharge. The secretion of Cl- and HCO3- is mainly regulated by cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) or via the calcium-activated Cl- channel anoctamin-1 (ANO1) in nasal gland serous cells. Interleukin-4 (IL-4), which is crucial in the development of allergic inflammation, increases the expression and activity of ANO1 by stimulating histamine receptors. In this study, we investigated ANO1 as a potential therapeutic target for rhinorrhea in AR using an ANO1 inhibitor derived from a natural herb. Ethanolic extracts (30%) of Spirodela polyrhiza (SPEtOH) and its five major flavonoids constituents were prepared. To elucidate whether the activity of human ANO1 (hANO1) was modulated by SPEtOH and its chemical constituents, a patch clamp experiment was performed in hANO1-HEK293T cells. Luteolin, one of the major chemical constituents in SPEtOH, significantly inhibited hANO1 activity in hANO1-HEK293T cells. Further, SPEtOH and luteolin specifically inhibited the calcium-activated chloride current, but not CFTR current in human airway epithelial Calu-3 cells. Calu-3 cells were cultured to confluency on transwell inserts in the presence of IL-4 to measure the electrolyte transport by Ussing chamber. Luteolin also significantly inhibited the ATP-induced increase in electrolyte transport, which was increased in IL-4 sensitized Calu-3 cells. Our findings indicate that SPEtOH and luteolin may be suitable candidates for the prevention and treatment of allergic rhinitis. SPEtOH- and luteolin-mediated ANO1 regulation provides a basis for the development of novel approaches for the treatment of allergic rhinitis-induced rhinorrhea.
대한약학회 2003년도 Proceedings of the Convention of the Pharmaceutical Society of Korea Vol.1
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pp.210.2-211
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2003
Eosinophilic inflammation is the main histological correlate of airway hyperresponsiveness and tissue injury in the pathogenesis of bronchial asthma. Interleukin (IL)-5 appears to be one of main proinflammatory mediators that induce eosinophilic inflammation. Allergic IL -5-deficient mice do not generate eosinophilia in the bone marrow, blood or lung in response to allergen provocation. (omitted)
Background: The effect of ginsenoside Rh2 (G-Rh2) on mast cell-mediated anaphylaxis remains unclear. Herein, we investigated the effects of G-Rh2 on OVA-induced asthmatic mice and on mast cell-mediated anaphylaxis. Methods: Asthma model was established for evaluating airway changes and ear allergy. RPMCs and RBL-2H3 were used for in vitro experiments. Calcium uptake, histamine release and degranulation were detected. ELISA and Western blot measured cytokine and protein levels, respectively. Results: G-Rh2 inhibited OVA-induced airway remodeling, the production of TNF-α, IL-4, IL-8, IL-1β and the degranulation of mast cells of asthmatic mice. G-Rh2 inhibited the activation of Syk and Lyn in lung tissue of OVA-induced asthmatic mice. G-Rh2 inhibited serum IgE production in OVA induced asthmatic mice. Furthermore, G-Rh2 reduced the ear allergy in IgE-sensitized mice. G-Rh2 decreased the ear thickness. In vitro experiments G-Rh2 significantly reduced calcium uptake and inhibited histamine release and degranulation in RPMCs. In addition, G-Rh2 reduced the production of IL-1β, TNF-α, IL-8, and IL-4 in IgE-sensitized RBL-2H3 cells. Interestingly, G-Rh2 was involved in the FcεRI pathway activation of mast cells and the transduction of the Lyn/Syk signaling pathway. G-Rh2 inhibited PI3K activity in a dose-dependent manner. By blocking the antigen-induced phosphorylation of Lyn, Syk, LAT, PLCγ2, PI3K ERK1/2 and Raf-1 expression, G-Rh2 inhibited the NF-κB, AKT-Nrf2, and p38MAPK-Nrf2 pathways. However, G-Rh2 up-regulated Keap-1 expression. Meanwhile, G-Rh2 reduced the levels of p-AKT, p38MAPK and Nrf2 in RBL-2H3 sensitized IgE cells and inhibited NF-κB signaling pathway activation by activating the AKT-Nrf2 and p38MAPK-Nrf2 pathways. Conclusion: G-Rh2 inhibits mast cell-induced allergic inflammation, which might be mediated by the AKT-Nrf2/NF-kB and p38MAPK-Nrf2/NF-κB signaling pathways.
본 연구는 천식 생쥐 모델을 이용하여 사이프러스 오일(CS)이 알러지성 천식에 미치는 영향을 평가하기 위하여 수행되었다. Ovalbumin으로 천식을 유발시킨 천식 생쥐 모델을 사용하여 실험군에 0.3% CS를 3 주간, 1주 3회, 1회 30분간 분무기를 이용하여 흡입시켰다. 기도과민성, 백혈구 중 호산구 수, 폐 세포 내 면역세포와 Th2 싸이토카인의 변화를 관찰한 결과 CS를 처리한 실험군에서 기도과민성, 호산구 수 및 폐 세포 내 IL-5,IL-13 수치, 혈청내 IgE 분비량, 폐 세포 내 CCR3, CD3, CD4 세포의 수 등 모든 항목에서 현저한 감소효과를 보였다. 이러한 결과는 CS가 천식 반응의 주요인자인 Th2 싸이토카인과 호산구에 긍정적인 영향력이 있음을 시사한다. 따라서 CS는 천식 치료제로서 가능성이 있을 것으로 사료된다.
Background and Objective : Asthma is a chronic inflammatory disease at the mucosa and is associated with excess production of Th2 cytokine and eosinophil accumulation in lung.Gamchomahwang-tangextract(GME) is one of the well known prescription used in oriental medicine for treating asthma. This study was designed to compare the anti-asthmatic effect of GME according to the ratio of 2 compounds.Methods : To examine the effects of GME on asthma, mice were sensitized with 100 ㎍ of OVA and 1 ㎎ of aluminum potassium sulfate(Alum; Sigma) intraperitoneally on day 1 and 15. From day 22, mice were challenged on 3 consecutive days with 5% OVA. The anti-asthmatic effects of GME were evaluated by enhanced pause(Penh), bronchoalveolar lavage fluids (BALF), inflammatory cytokine production and genes expression, serum IgE production. and histological change in lung tissue. GMEⅠ consists of ES and GU in the proportion 2:1(300 ㎎/㎏ group), GMEⅡ consist of ES and GU in the proprtion 4:1(300 ㎎/㎏ group).Results : GMEⅠ,Ⅱ generally inhibited lung inflammation, inflammatory cells infiltration and cytokine production and gene expression such as IL-4, IL-5 and IL-13 in BALF and serum IgE level. GMEⅡ significantly reduced the cytokine production and gene expression such as IL-4, IL-5 and IL-13 in BALF and GMEⅠ decreased cytokine production of IL-4, IL-13 in BALF and gene expression of IL-4, IL-5 in Lung. GMEⅡ potently inhibited the development of Penh and also reduced the number of eosinophil during OVA-induced AHR(airway hyper-reactivity). Overall the results show that GMEⅡ has more effect on inhibiting production, gene expression of cytokine, serum IgE level and development of Penh than GMEⅠ. Consequently, GMEⅡ might be more effective than GMEⅠ at inhibiting allergic asthma on the OVA-induced mice model.Conclusion : These results indicate that GME has a deep inhibitory effects on airway inflammation and hyperresponsiveness in mice model of asthma and that suppression of IL-4, IL-5, IL-13 expression and decrease of IL-4, IL-5, IL-13 production in BALF might contribute this effect. Hence, the results indicate that GME might be useful herbal medicine of allergic asthma. As a result, GMEⅡ mght be superior to GMEⅠ in the aspect of anti-asthmatic effect on the OVA-induced mice model.
Exposure to storage mite (SM) and house dust mite (HDM) allergens is a risk factor for sensitization and asthma development; however, the related immune responses and their pathology have not been fully investigated. The HDMs Dermatophagoides farinae and Dermatophagoides pteronyssinus and SM Tyrophagus putrescentiae are potent allergens that induce asthma. Most SM-related studies have focused on the allergic reactions of individuals by measuring their immunoglobulin (Ig)E expression. Considering the limited research on this topic, the present study aims to investigate the differences in the immune responses induced by HDMs and SMs and histologically analyze lung tissues in a mouse asthma model to understand the differential effects of HDM and SM. The results revealed that all mite species induced airway inflammation. Mice challenged with T. putrescentiae had the highest airway resistance and total cell, eosinophil, and neutrophil counts in the bronchoalveolar lavage fluid (BALF). The SM-sensitized groups showed more severe lesions and mucus hypersecretions than the HDM-sensitized groups. Although the degree of HDM and SM exposure was the same, the damage to the respiratory lung tissue was more severe in SM-exposed mice, which resulted in excessive mucin secretion and increased fibrosis. Furthermore, these findings suggest that SM sensitization induces a more significant hypersensitivity response in mucosal immunity than HDM sensitization in asthma models.
Allergic asthma is one of the most enduring diseases of the airway. The T-helper cells and regulatory T-cells are critically involved in inflammatory responses, mucus hypersecretion, airway remodelling and in airway hyper-responsiveness. Cigarette smoke (CS) has been found to aggravate inflammatory responses in asthma. Though currently employed drugs are effective, associated side effects demand identification and development of novel drugs with negligible or no adverse effects. Rutin, plant-derived flavonoid has been found to possess antioxidant and anti-inflammatory effects. We investigated the ability of rutin to modulate T-cells and inhibit inflammation in experimentally-induced asthma in cigarette smoke exposed mice. Separate groups of neonatal mice were exposed to CS for 10 days from post-natal days 2 to 11. After 2 weeks, the mice were sensitized and challenged with ovalbumin (OVA). Treatment group were given rutin (37.5 or 75 mg/kg body weight) during OVA sensitization and challenge. Rutin treatment was found to significantly inhibit cellular infiltration in the airways and Th2 and Th17 cytokine levels as well. Flow cytometry revealed effectively raised $CD4^+CD25^+Fox3^+$ Treg cells and supressed Th17 cell population on rutin treatment. Airway hyper-responsiveness observed following CS and OVA challenge were inhibited by rutin. $NF-{\kappa}B$ and iNOS, chief regulators of inflammatory responses robustly activated by CS and OVA were down-regulated by rutin. Rutin also inhibited the expression of matrix metalloproteinase 9, thereby aiding in prevention of airway remodelling in asthma thereby revealing to be a potent candidate in asthma therapy.
Recently a major goal in asthma therapy is to reduce or prevent the inflammatory response of airway. Eosinophilic accumulation in the tissue is a prominent feature of allergic diseases including asthma. Production of chemokines by bronchial epithelial cells may contribute to the allergic inflammation by recruiting eosinophils. In this study we evaluated the inhibitory effect of Gamichungsangbohatang (GMCSBHT), used traditionally in treating asthma, on secretion of chemokines for eosinophils in human A549 epithelial cells. Chemokines such as eotaxin, RANTES, IL-8 were inhibited in a dose-dependent manner, but IL-16 showed no inhibition by GMCSBHT. These findings indicate that GMCSBHT might be a therapeutic value in treating asthma by suppression of chemokines secretion associated with local accumulation of eosinophils.
Objective : Airway inflammation is now regarded as a defining feature of asthma. The importance of eosinophits in the airway inflammation of asthma patients is widely recognized, and eosinophils mobilization in the respiratory epithelium is activated by chemoattractants and cytokines. This study was designed to examine the extent of the ability of Moutan Cortex Radicis to inhibit eosinophil chemotaxis of pulmonary epithelium after allergic stimulation. Material and Methods : Water extracts of Moutan Cortex Radicis and pulmonary epithelial cell lines A549(human type II-like epithelial cells) and human eosinophils were used. Cytotoxic effects of Moutan Cortex Radicis were estimated via MTS assay, and the effects of Moutan Cortex Radicis on chemokines from prestimulated A549 cells were estimated by sandwich ELISA and RT-PCR. Chemotaxis assay on prestimulated eosinophils treated with Moutan Cortex Radicis. was conducted Result : In this study we demonstrated that $TNF-{\alpha}$ and IL-4, $IL-1{\beta}$ induced the accumulation of chemokines' mRNA in the pulmonary epithelial cell lines A549 in a dose-dependent manner. Chemokines of eotaxin, ICAM-1, YCAM-1, IL-8, IL-16 were inhibited by Moutan Cortex Radicis in a dose dependent manner, but RANTES showed no inhibition due to Moutan Cortex Radicis. Eosinophil migration was inhibited at high concentrations of Moutan Cortex Radicis. Conculusion : These findings are indicative of supression of chemokines accomplished by Moutan Cortex Radicis treatment, demonstrating the potential therapeutic value of Moutan Cortex Radicis for treating diseases such as asthma.
목 적 : 기관지 천식은 만성적인 기도염증과 기관지과민성을 특징으로 하는 질환이다. 항원으로 유발한 폐조직이나, 기관지세척액에서 호산구 및 여러 염증세포가 관찰되며 eotaxin과 Th2 세포에서 유래한 여러 사이토카인의 증가가 관찰된다. 이 중 IL-13은 조직 호산구증에 중요한 케모카인인 eotaxin의 발현을 증가시키며, 만성염증, 점액분비증가, 평활근수축 등을 유발하여 기관지과민성을 일으키는 강력한 사이토카인이다. 본 연구는 혈청에서 IL-13 및 eotxin 농도를 측정하여 두 인자간의 상관관계를 알아보고, 기관지과민성 예측을 위한 간접평가방법으로서의 임상적 유용성을 알아보고자 하였다. 방 법 : 아토피 천식 환아 13명, 아토피 비천식 환아 5명 그리고 건강한 어린이 13명을 대상으로 하여, 혈청에서 IL-13 및 eotaxin 농도를 측정하고 IL-13과 eotaxin과의 상관관계 및 각 군간 비교를 하였다. 또한 기관지 과민성 및 아토피 유무에 따른 혈청 IL-13, eotaxin 농도를 조사하였다. 결 과 : 혈청 IL-13 농도와 eotaxin 농도 사이에는 양의 상관관계가 존재하였다. 아토피 천식군, 아토피 비천식군 및 대조군에서 혈청 IL-13 및 eotaxin 농도 차이는 없었다. 기관지 과민성 및 아토피 여부에 따라 혈청 IL-13 및 eotaxin 농도를 비교하였으나, 이들간에 유의한 차이는 없었다. $LogPC_{20}$와 혈청 IL-13, eotaxin 농도간에는 유의한 상관관계가 없었다. 결 론 : IL-13과 eotaxin의 분비는 밀접한 상관관계가 있다. 그러나, 말초 혈액내 IL-13 및 eotxin 농도는 기관지과민성 및 심한 정도를 반영하지 못하며, 기관지과민성은 IL-13 및 eotaxin의 기도상피세포 및 평활근세포에 대한 국소작용에 의한 것으로 생각된다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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