Angiotensin II (AngII)는 혈관평활근세포의 수축을 통해 혈관을 수축시키는 강력한 작용을 나타낼 뿐만 아니라 혈관세포의 성장 등에 중요한 역할을 한다. 본 연구에서는 AngII에 의해 형성되는 활성산소가 phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)에 유리되는 칼슘에 의해 조절된다는 것을 검증하였다. 쥐의 대동맥으로부터 분리된 혈관평활근세포에서 AngII에 의해 활성산소가 농도 의존적, 그리고 시간 의존적으로 형성됨을 관찰하였다. AngII에 의해 형성되는 활성산소는 PI3K의 억제제에 의해 봉쇄되었으나 EKR의 억제제에 의해서는 봉쇄되지 않음을 알 수 있었다. AngII에 의해 유리되는 칼슘은 L-type 칼슘이온통로 봉쇄제인 Nifedipine 또는 배양액에 칼슘이 제거된 환경에서 억제됨을 확인할 수 있었다. 마지막으로 AngII에 의해 형성되는 활성산소는 배양액에 칼슘이 없는 조건이나 L-type 칼슘이온통로 억제제를 전처리 하였을 경우 억제되는 것을 확인하였다. 이러한 결과들을 바탕으로 쥐의 대동맥으로부터 분리된 혈관평활근세포에서 AngII에 의한 활성산소의 형성은 PI3K/L-type 칼슘이온통로를 통한 기전을 통해 조절됨을 제안한다.
Glycate화된 단백질이 혈관질환의 발생에 관여하는지 알아보기 위하여 glycated albumin (GA)이 혈관평활근 세포에서 인터루킨-6 발현에 영향을 주는지 조사하고 또한 그 기전을 구명하였다. GA에 노출된 혈관평활근세포에서 인터루킨-6 transcript가 증가하고, 인터루킨-6 단백질의 분비가 증가하고, 또한 인터루킨-6 유전자의 promoter가 활성화되었다. GA에 의한 인터루킨-6 유전자의 promoter 활성화는 dominant negative 형태의 Toll-like receptor (TLR)-4와 myeloid differentiation factor 88 (Myd88)에 의하여 크게 감소되었지만, dominant negative 형태의 TLR-2와 TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-$\beta$ (TRIF)의 영향을 받지 않았다. 그리고 Extrcellular signal-related kinase (ERK) 억제 물질들은 GA에 의한 인터루킨-6의 분비 및 인터루킨-6 유전자 promoter 활성화를 억제하였다. 그리고 인터루킨-6 유전자의 promoter의 NF-${\kappa}B$-binding sequence에 변이는 GA에 의한 인터루킨-6 유전자의 promoter 활성화 억제하였다. 이러한 결과는 혈관평활근세포에서 GA에 의한 인터루킨-6 유전자 활성화에 TLR-4와 ERK 및 NF-${\kappa}B$가 관여함을 의미한다.
목적 : 이 연구에서는 FBS에 의하여 유도되는 혈관 평활근 세포 증식에 대한 봉약침액과 Melittin의 세포 고사효과의 영향 및 작용 기전을 살펴보고자 하였다. 방법 : $I{\kappa}Ba$, p-$I{\kappa}Ba$, p-ERK1/2, p-Akt, p53, Bcl-2, Bax 및 active caspase-3는 Western blotting을, $NF-{\kappa}B$는 EMSA와 immunofluorescence staining을 이용하여 측정하였다. 결과 : 1. Melittin은 $NF-{\kappa}B$ 활성에 대하여 $I{\kappa}Ba$의 인산화를 유의하게 익제하고 $I{\kappa}Ba$를 증가시켰으며, $NF-{\kappa}B$의 DNA 결합과 $NF-{\kappa}B$ p50의 핵 내 유입을 유의하게 감소시켰다. 2. Melittin은 $NF-{\kappa}B$ 활성을 증가시키는 물질인 Akt의 인산화를 유의하게 억제하였고, ERK1/2의 인산화도 억제하였다. 3. Melittin은 세포사멸 전구 단백질인 p53, Bax 및 caspase-3의 발현을 유의하게 증가시켰고, 세포사멸억제 단백질인 Bcl-2의 발현은 감소시켰다. 결론 : 이상의 결과는 $NF-{\kappa}B$ 와 Akt 활성을 억제함으로써 혈관평활근세포 증식을 억제하는 효과가 있음을 입증한 것이며, 향후 안전성 연구를 바탕으로 혈관성형술 후 재발성협착증과 동맥경화증의 치료제로 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
Myofibrillogenesis regulator-1 (MR-1) is a novel protein involved in cellular proliferation, migration, inflammatory reaction and signal transduction. However, little information is available on the relationship between MR-1 expression and the progression of atherosclerosis. Here we report atheroprotective effects of silencing MR-1 in a model of Ang II-accelerated atherosclerosis, characterized by suppression focal adhesion kinase (FAK) and nuclear factor kappaB ($NF-{\kappa}B$) signaling pathway, and atherosclerotic lesion macrophage content. In this model, administration of the siRNA-MR-1 substantially attenuated Ang II-accelerated atherosclerosis with stabilization of atherosclerotic plaques and inhibited FAK, Akt, mammalian target of rapamycin (mTOR) and NF-kB activation, which was associated with suppression of inflammatory factor and atherogenic gene expression in the artery. In vitro studies demonstrated similar changes in Ang II-treated vascular smooth muscle cells (VSMCs) and macrophages: siRNA-MR-1 inhibited the expression levels of proinflammatory factor. These studies uncover crucial proinflammatory mechanisms of Ang II and highlight actions of silencing MR-1 to inhibit Ang II signaling, which is atheroprotective.
Aprotinin is used clinically in cardiopulmonary bypass surgery to reduce transfusion requirements and the inflammatory response. The mechanism of action for the anti-inflammatory effects of aprotinin is still unclear. We examined our hypothesis whether inhibitory effects of aprotinin on cytokine-induced inducible nitric oxide synthase (iNOS) expression (IL-$l\beta$ plus TNF-$\alpha$), reactive oxygen species (ROS) generation, and vascular smooth muscle cell (VSMC) proliferation were due to HO-l induction in rat VSMCs. Aprotinin induced HO-l protein expression in a dose-dependent manner, which was potentiated during inflammatory condition. Aprotinin reduced cytokine mixture (CM)-induced iNOS expression in a dose dependent manner. Furthermore, aprotinin reduced CM-induced ROS generation, cell proliferation, and phosphorylation of JNK but not of P38 and ERK1/2 kinases. Aprotinin effects were reversed by pre-treatment with the HO-l inhibitor, tin protoporphyrin IX (SnPPIX). HO-l is therefore closely involved in inflammatory-stimulated VSMC proliferation through the regulation of ROS generation and JNK phosphorylation. Our results suggest a new molecular basis for aprotinin anti-inflammatory properties.
Lee, Kang Pa;Park, Eun-Seok;Kim, Dae-Eun;Park, In-Sik;Kim, Jin Tack;Hong, Heeok
Nutrition Research and Practice
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제8권5호
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pp.521-525
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2014
BACKGROUND/OBJECTIVES: Artemisinin (AT), an active compound in Arternisia annua, is well known as an anti-malaria drug. It is also known to have several effects including anti-oxidant, anti-inflammation, and anti-cancer activities. To date, the effect of AT on vascular disorders has not been studied. In this study, we investigated the effects of AT on the migration and proliferation of vascular smooth muscle cells (VSMC) stimulated by platelet-derived growth factor BB (PDGF-BB). MATERIALS/METHODS: Aortic smooth muscle cells were isolated from Sprague-Dawley rats. PDGF-BB stimulated VSMC migration was measured by the scratch wound healing assay and the Boyden chamber assay. Cell viability was determined by using an EZ-Cytox Cell Viability Assay Kit. The production of reactive oxygen species (ROS) in PDGF-BB stimulated VSMC was measured through $H_2DCF$-DA staining. We also determined the expression levels of signal proteins relevant to ROS, including measures of extracellular signal-regulated kinase (ERK) 1/2 measured by western blot analysis and matrix metalloproteinase (MMP) 9 measured by reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR). RESULTS: AT ($10{\mu}M$ and $30{\mu}M$) significantly reduced the proliferation and migration of PDGF-BB stimulated VSMC in a dose-dependent manner. The production of ROS, normally induced by PDGF-BB, is reduced by treatment with AT at both concentrations. PDGF-BB stimulated VSMC treated with AT ($10{\mu}M$ and $30{\mu}M$) have reduced phosphorylation of ERK1/2 and inhibited MMP9 expression compared to untreated PDGF-BB stimulated VSMC. CONCLUSIONS: We suggest, based on these results, that AT may exert an anti-atherosclerotic effect on PDGF-BB stimulated VSMCs by inhibiting their proliferation and migration through down-regulation of ERK1/2 and MMP9 phosphorylation.
Kim, Jeung-Il;Kim, Hye-Young;Kim, Sun-Mi;Lee, Sae-A;Son, Yong-Hae;Eo, Seong-Kug;Rhim, Byung-Yong;Kim, Koanhoi
The Korean Journal of Physiology and Pharmacology
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제15권1호
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pp.31-36
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2011
To understand the roles of purinergic receptors and cellular molecules below the receptors in the vascular inflammatory response, we determined if extracellular nucleotides up-regulated chemokine expression in vascular smooth muscle cells (VSMCs). Human aortic smooth muscle cells (AoSMCs) abundantly express $PSY_1$, $PSY_6$, and $PSY_{11}$ receptors, which all respond to extracellular nucleotides. Exposure of human AoSMCs to $NAD^+$, an agonist of the human $PSY_{11}$ receptor, and $NADP^+$ as well as ATP, an agonist for $PSY_1$ and $PSY_{11}$ receptors, caused increase in chemokine (C-C motif) ligand 2 gene (CCL2) transcript and CCL2 release; however, UPT did not affect CCL2 expression. CCL2 release by $NAD^+$ and $NADP^+$ was inhibited by a concentration dependent manner by suramin, an antagonist of P2-purinergic receptors. $NAD^+$ and $NADP^+$ activated protein kinase C and enhanced phosphorylation of mitogen-activated protein kinases and Akt. $NAD^+$- and $NADP^+$-mediated CCL2 release was significantly attenuated by SP6001250, U0126, LY294002, Akt inhibitor IV, RO318220, GF109203X, and diphenyleneiodium chloride. These results indicate that extracellular nucleotides can promote the proinflammatory VSMC phenotype by up-regulating CCL2 expression, and that multiple cellular elements, including phosphatidylinositol 3-kinase, Akt, protein kinase C, and mitogen-activated protein kinases, are involved in that process.
Purpose: Alterations in the structure and function of vascular smooth muscle cells (VSMCs) are important in cardiovascular disease and maintaining chronic hypertension. Chronic hypertension is associated with changes in vascular smooth muscle tone. The spontaneous or myogenic tone of a blood vessel reflects the ability to adapt smooth muscle tone to changes in transmural pressure. However, the intracellular signaling mechanisms involved in myogenic tone are not fully understood. Methods: Here, we investigated the relationship between mitogen-activated protein kinases (MAPKs) and phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) in isometric contraction and enzymatic activity using muscle strips from rats made hypertensive with aldosterone-analogue deoxycorticosterone acetate (DOCA) salts. Results: Changes in myogenic tone and intracellular $Ca^{2+}$ concentration ($[Ca^{2+}]_i$) were different after physiological salt solution (PSS) in normotensive and hypertensive rats. The myogenic tone and quiescent phosphorylation induced by the PSS treatment were inhibited by 10 ${\mu}$M PD098059, an extracellular-regulated protein kinase 1/2 (ERK1/2) inhibitor, and 10 ${\mu}$M wortmannin, an inhibitor of PI3K, in hypertensive rats. Conclusion: The development of DOCA-induced hypertension is associated with altered isometric contractions and $[Ca^{2+}]_i$ via changes in activation of ERK1/2 and PI3K after DOCA-salt treatment. Therefore, ERK1/2 and PI3K activity affect hypertension and may be suitable targets for physical therapy in cardiovascular disease.
혈관 증식 질환에서 세포주기 활성화와 진행은 중요한 치료 목적으로 사용된다. Luteolin는 glycosylated 형태로 샐러리, 후추, 들깨 잎 그리고 카밀레 차에 존재하며 항돌연변이, 항종양, 항산화 그리고 항염증을 나타낸다. 본 연구에서는 흰쥐 동맥으로부터 분리한 혈관평활근세포를 배양하여 소태아혈청으로 유도된 증식에서 luteolin 효과에 대해 조사했다. Luteolin이 5% 소태아혈청으로 유도된 흰쥐의 혈관평활근세포 증식과 DNA 합성을 5, 20 그리고 $50{\mu}M$에서 억제했다. 혈관평활근세포 증식을 각각 29.6, 50.8 그리고 83.1% 억제했고 DNA 합성은 각각 25.8, 57.6 그리고 81.0% 억제했다. 게다가, 유세포분석 결과 소태아혈청으로 유도된 혈관평활근세포의 세포주기는 luteolin에 의해 차단되었다. 이러한 결과는 세포독성에 의해서도 나타날 수 있기 때문에 WST-1 분석으로 세포독성을 확인한 결과 세포독성 없이 세포주기를 차단하는 효과임을 확인했다. 이상의 결과들은 luteolin이 혈관스텐트와 동맥경화의 치료를 위한 의미있는 항증식 물질임을 보여준다.
Excessive salt intake induces hypertension, but several gamma-aminobutyric acid (GABA) supplements have been shown to reduce blood pressure. GABA-salt, a fermented salt by L. brevis BJ20 containing GABA was prepared through the post-fermentation with refined salt and the fermented GABA extract. We evaluated the effect of GABA-salt on hypertension in a high salt, high cholesterol diet induced mouse model. We analyzed type 1 macrophage (M1) polarization, the expression of M1 related cytokines, GABA receptor expression, endothelial cell (EC) dysfunction, vascular smooth muscle cell (VSMC) proliferation, and medial thicknesses in mice model. GABA-salt attenuated diet-induced blood pressure increases, M1 polarization, and TNF-α and inducible nitric oxide synthase (NOS) levels in mouse aortas, and in salt treated macrophages in vitro. Furthermore, GABA-salt induced higher GABAB receptor and endothelial NOS (eNOS) and eNOS phosphorylation levels than those observed in salt treated ECs. In addition, GABA-salt attenuated EC dysfunction by decreasing the levels of adhesion molecules (E-selectin, Intercellular Adhesion Molecule-1 [ICAM-1], vascular cell adhesion molecule-1 [VCAM-1]) and of von Willebrand Factor and reduced EC death. GABA-salt also reduced diet-induced reductions in the levels of eNOS, phosphorylated eNOS, VSMC proliferation and medial thickening in mouse aortic tissues, and attenuated Endothelin-1 levels in salt treated VSMCs. In summary, GABA-salt reduced high salt, high cholesterol diet induced hypertension in our mouse model by reducing M1 polarization, EC dysfunction, and VSMC proliferation.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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