Sildenafil citrate (SIL) a phosphodiesterase 5 inhibitor (PDE5I) has been used for long time as a first line oral drug for erectile dysfunction. Though it has beneficial effects on erectile organ it also has some adverse effects in other cells and/or tissues related to reproductive system when exposed to longer duration. The objective of the present study is to evaluate the long term effect of SIL on sperm parameters in Wistar albino rat. The animals are divided into two groups, for group I - rats were treated with saline (vehicle alone) and group - II oral administration of 5 mg/kg b.w. of SIL was administrated orally once in a day for 120 days. At the end of the trial period animals were sacrificed and epididymal sperm were subjected to various analysis. Results showed significant reduction in sperm count, motility, viability and morphologically intact sperm in long term PDE5I exposed animals when compared to control. Acrosomal status and fertility test also showed significant reduction in long term PDE5I exposed animals. The present study clearly indicated that long term SIL has shown to induce alteration in sperm quality and quantity, leading to decline in fertility rate. Indicate that SIL impinge on spermatogenesis as well as epididymal function. Understanding the molecular down-stream events involved in long-term exposure to PDE5 inhibitor can be valuable to supervise on related infertility issues and to suggest corrective measures.
The cardiac effects of PAF antagonist Ginkgolide B(BN 52051) have been investigated on the isolated perfused guinea pig hearts maintained at the constant hydrostatic perfusion pressure of 80 cm water. PDE(Phosphodiesterase) inhibitor KR-30289 was used as a positive control to see the positive inotropic effects on the perfused hearts. In this expriments, Ginkgolide $B(10^{-5}-SM)$ showed negative inotropic effects by decreasing of LVP, LVDP, LV dp/dt, HR and RPP(Rate Pressure Product). Ginkgolide B also decreased the number of extrasystole by $51.9\%(from\;23.75\pm9.22/min\;to\;11.43\pm435/min)$ induced by global ischemia and reperfusion. The rate, [-dp/dt]/[+dp/dt] increased in preischemia but decreased in postischemia. 1n the separated study the injection of 1ml of Ginkgolide B$(10^{-4M})$ on the isolated heart, increased coronary flow(CF) by $11.8\%(from\;7.5\pm7.65ml/min\;to\;8.5\pm0.29ml/min)$ and decreased the number of extrasystole by $47.6\%(from\;21\pm5.92/min\;to\;11\pm5.27/min)$. In conclusion, Ginkgolide B showed antiarrhythmic and protective effects by decreasing the number of extrasystole and by increasing the coronary flow, respectively.
Kim, Si-Hwan;Lee, Young-Soo;Chong, Won-Seog;Chang, Ki-Churl
The Korean Journal of Pharmacology
/
v.30
no.1
/
pp.101-109
/
1994
Pharmacological characterization of GS 283, a tetrahydroisoquinoline derivative has been elucidated using rat thoracic aorta, guinea pig tenea coli and rabbit mesentery artery in vitro. GS 283 showed calcium antagonistic action in vascular smooth muscle, since high $K^+-induced$ contraction was concentration dependently inhibited. GS 283 also inhibited the contraction induced by ${\alpha}_1$ receptor activation. Vasodilating action of GS 283 was not modified by the propranolol, indicating that GS 283 has no ${\beta}$ receptor stimulatory action. Simultaneous measurement of intracellular calcium change and muscle tension indicated that the inhibitory effect of GS 283 was accompanied by the increase in tissue fluorescence. This increment was not due to fura 2 fluorescence but to endogenous pyridine nucleotide, suggesting that GS 283 has an effect to inhibit mitochondrial function. GS 283 had an inhibitory action on cyclic AMP and GMP-dependent phosphodiesterases from rat brain with Ki values of 2.5 and 6.7 mM. From these findings we concluded that GS 283 has multiple action such as the inhibition of cyclic nucleotide-dependent phosphodiesterases, blocking of calcium channel as well as inhibition of mitochondrial function which are responsible for vasodilatation.
It has been generally accepted that glutamate mediates the ischemic brain damage, excitotoxicity, and induces release of neurotransmitters, including norepinephrine(NE), in ischemic milieu. In the present study, the role of nitric oxide(NO) in the ischemia-induced $[^3H]norepinephrine([^3H]NE)$ release from cortex slices of the rat was examined. Ischemia, deprivation of oxygen and glucose from $Mg^{2+}-free$ artificial cerebrospinal fluid, induced significant release of $[^3H]NE$ from cortex slices. This ischemia-induced $[^3H]NE$ release was significantly attenuated by glutamatergic neurotransmission modifiers. $N^G-nitro-L-arginine$ methyl ester(L-NAME), $N^G-monomethyl-L-arginine$ (L-NMMA) or 7-nitroindazole, nitric oxide synthase inhibitors attenuated the ischemia-evoked $[^3H]NE$ release. Hemoglobin, a NO chelator, and 5, 5- dimethyl-L-pyrroline-N-oxide(DMPO), an electron spin trap, inhibited $[^3H]NE$ release dose-dependently. Ischemia-evoked $[^3H]NE$ release was inhibited by methylene blue, a soluble guanylate cyclase inhibitor, and potentiated by 8-bromo-cGMP, a cell permeable cGMP analog, zaprinast, a cGMP phosphodiesterase inhibitor, and S-nitroso-N-acetylpenicillamine (SNAP), a nitric oxide generator. These results suggest that the ischemia-evoked $[^3H]NE$ release is mediated by NMDA receptors, and activation of NO system is involved.
The effect of acetylcholine, oxytocin and prostaglandin $F_{2{\alpha}}$ ($PGF_{2{\alpha}}$) on cyclic nucleotide levels in estrogen-primed rabbit whole uterus were studied in the presence and absence of 1-methyl-3-isobutyl xanthine (MIX), a phosphodiestrase inhibitor, and indomethacin, a prostagandin inhibitor. In the absence of MIX, acetylcholine increased guanosine 3', 5'-cyclic monophosphate (cGMP), but had no effect on adenosine 3', 5'-cyclic monophosphate (cAMP) levels. In contrast, oxytocin had no influence on cGMP, but decreased cAMP levels. $PGF_{2{\alpha}}$ increased cGMP and decreased cAMP levels. MIX increased both cAMP and cGMP levels. Oxytocin and $PGF_{2{\alpha}}$ further increased cGMP levels, indicating activation of guanylate cyclase activity. The ratio of cAMP/cGMP was decreased by uterine stinulants both in presence and absence of MIX. Indomethacin elevated cAMP and cGMP revels. The effects of uterine stimulants in the presence of indomethacin on cyclic nucleotide levels were varied from tissue to tisse. In general, oxytocin decreased cGMP and $PGF_{2{\alpha}}$ increased cAMP/cGMP levels, but the effects were statisically nonsignicficant. The cAMP/cGMP ratio was increased by uterine stimulant in the presence of indomethacin. In conclusion, uterine stimulants eased cAMP/cGMP ratio which indicates that the uterine stimulants have opposing effects on adenylate cyclase and guanylate cyclase activities. The endometrium plays a role in the regulation of cyclic nucleotide levels and uterine contraction by means of PG synthesis. Indomethacin has an unknown activities besides both of PG synthetase and phosphodiesterase inhibitions.
Sung, Soon Ki;Woo, Jae Suk;Kim, Young Ha;Son, Dong Wuk;Lee, Sang Weon;Song, Geun Sung
Journal of Korean Neurosurgical Society
/
v.59
no.3
/
pp.259-268
/
2016
Objective : Accumulation of advanced glycation end-products (AGE) and mitochondrial glycation is importantly implicated in the pathological changes of the brain associated with diabetic complications, Alzheimer disease, and aging. The present study was undertaken to determine whether sildenafil, a type 5 phosphodiesterase type (PDE-5) inhibitor, has beneficial effect on neuronal cells challenged with AGE-induced oxidative stress to preserve their mitochondrial functional integrity. Methods : HT-22 hippocampal neuronal cells were exposed to AGE and changes in the mitochondrial functional parameters were determined. Pretreatment of cells with sildenafil effectively ameliorated these AGE-induced deterioration of mitochondrial functional integrity. Results : AGE-treated cells lost their mitochondrial functional integrity which was estimated by their MTT reduction ability and intracellular ATP concentration. These cells exhibited stimulated generation of reactive oxygen species (ROS), disruption of mitochondrial membrane potential, induction of mitochondrial permeability transition, and release of the cytochrome C, activation of the caspase-3 accompanied by apoptosis. Western blot analyses and qRT-PCR demonstrated that sildenafil increased the expression level of the heme oxygenase-1 (HO-1). CoPP and bilirubin, an inducer of HO-1 and a metabolic product of HO-1, respectively, provided a similar protective effects. On the contrary, the HO-1 inhibitor ZnPP IX blocked the effect of sildenafil. Transfection with HO-1 siRNA significantly reduced the protective effect of sildenafil on the loss of MTT reduction ability and MPT induction in AGE-treated cells. Conclusion : Taken together, our results suggested that sildenafil provides beneficial effect to protect the HT-22 hippocampal neuronal cells against AGE-induced deterioration of mitochondrial integrity, and upregulation of HO-1 is involved in the underlying mechanism.
Adenosine 3',5'-cyclic monophosphate (cAMP) participates in the regulation of numerous cellular functions, including the $Na^+-K^+$-ATPase (sodium pump). Ouabain, used in the treatment of several heart diseases, is known to increase cAMP levels but its effects on the atrium are not understood. The aim of the present study was to examine the effect of ouabain on the regulation of atrial cAMP production and its roles in atrial endothelin-1 (ET-1) secretion in isolated perfused beating rabbit atria. Our results showed that ouabain ($3.0{\mu}mol/L$) significantly increased atrial dynamics and cAMP levels during recovery period. The ouabain-increased atrial dynamics was blocked by KB-R7943 ($3.0{\mu}mol/L$), an inhibitor for reverse mode of $Na^+-Ca^{2+}$ exchangers (NCX), but did not by L-type $Ca^{2+}$ channel blocker nifedipine ($1.0{\mu}mol/L$) or protein kinase A (PKA) selective inhibitor H-89 ($3.0{\mu}mol/L$). Ouabain also enhanced atrial intracellular cAMP production in response to forskolin and theophyline ($100.0{\mu}mol/L$), an inhibitor of phosphodiesterase, potentiated the ouabain-induced increase in cAMP. Ouabain and 8-Bromo-cAMP ($0.5{\mu}mol/L$) markedly increased atrial ET-1 secretion, which was blocked by H-89 and by PD98059 ($30{\mu}mol/L$), an inhibitor of extracellular-signal-regulated kinase (ERK) without changing ouabain-induced atrial dynamics. Our results demonstrated that ouabain increases atrial cAMP levels and promotes atrial ET-1 secretion via the mitogen-activated protein kinase (MAPK)/ERK signaling pathway. These findings may explain the development of cardiac hypertrophy in response to digitalis-like compounds.
$Mg^{2+}$ is an important regulator of many cardiac functions. However, regulation of intracellular $Mg^{2+}$ activity in the heart is not well characterized. To assess the effect of histamine $H_2$-receptor stimulation on intracellular $Mg^{2+}$ regulation, changes in extracellular $Mg^{2+}$ concentration were examined under a variety of conditions in perfused guinea pig hearts. $Mg^{2+}$ in the cardiac perfusate was measured by atomic absorbance spectrophotometry. The histamine ($10^{-6}$ M) inuced a marked $Mg^{2+}$ efflux from the heart. The $H_2$-receptor antagonists, cimetidine ($10^{-6}$ M), ranitidined ($10^{-5}$ M), but not a H1-receptor antagonist, diphenhydramine ($3{\times}10^{-6}$ M), completely blocked the histamine-induced $Mg^{2+}$ efflux. The $Mg^{2+}$ efflux could also be induced by forskolin ($3{\times}10^{-6}$ M), 8-Cl-cAMP ($2{\times}10^{-4}$ M), permeable cAMP analogue, or dimaprit, ($10^{-5}$ M). However, the carbachol ($10^{-5}$ M) considerably decreased the efflux of $Mg^{2+}$. In the presence of papaverine ($10^{-5}$ M), a phosphodiesterase inhibitor, dimaprit-induced $Mg^{2+}$ efflux was potentiated. These results suggest that a significant $Mg^{2+}$ efflux from perfused guinea pig heart by histamine can be induced by the histamine $H_2$-receptor stimulation and it is suggested that cytosolic cAMP may be linked.
Phosphodiesterase type 5 inhibitors (PDE-5 inhibitors) are used in the treatment of erectile dysfunction. In recent years, a number of reports have been conducted on dietary supplements contaminated with PDE-5 analogues. In this study, 58 analogues of PDE-5 inhibitors were sorted into five groups: tadalafil, sildenafil, hongdenafil, vardenafil, and other analogues. These analogues were then evaluated using a liquid chromatography-quadrupole-time of flight mass spectrometry (LC-QTOF-MS) electrospray ionization mass method. Each compound has a unique fragmentation ion, which can be easily analyzed qualitatively. The fragmentation pathways of the analogues were elucidated based on the QTOF-MS and MS/MS data. Common ions were confirmed for each group by analyzing the structural characteristics and fragmentation pathways. Specifically, common ions were observed at m/z 169.08 and 135.04 (tadalafil analogues), m/z 311.15 and 283.12 (sildenafil analogues and hongdenafil analogues), and m/z 312.16 and 151.09 (vardenafil analogues). The advantage of this method is that the structure of unknown components can be determined by interpreting the product ions. Hence, the developed method can be used for the identification of unknown compounds. Fragmentation pathways may also aid in the detection and identification of PDE-5 inhibitor analogues.
General pharmacological properties of DA-8159, a new pyrazolopyrimidinone derivative were examined in laboratory animals to investigate its safety profile. The oral administration of DA-8159 (1, 5 or 30 mg/kg) in mice and rats had no effect on general behaviors and central nervous system of the animals in test systems, such as hexobarbital-induced sleeping time, motor coordination, normal body temperature, writhing syndromes induced by 0.75% acetic acid solution, chemo-shock produced by pentetrazole solution and rotar rod test. Anesthetized cats treated intravenously with DA-8159 (0.1, 0.3, 1, 3 or 10 mg/kg) showed transient and mild decrease in blood pressure. However, heart rate, respiration rate and tidal volume were not changed by intravenous DA-8159. In the isolated organs including ileum, heart (sinus rate of atria and contractility of papillary muscle), trachea of guinea pigs and phrenic nerve of rats, DA-8159 ($10^{-8}$ ∼$10^{-5}$ mg/L) did not elicit any effect or inhibitory action on the chemically or electrically stimulated contraction. DA-8159 did not influence gastric secretion, pH and total acid output in rats and intestinal propulsion in mice. The administration of DA-8159 in rats had no effect on the platelet aggregation induced by ADP in rabbit plasma, urinary volume and electrolyte ion ($Na^{+}$, $K^{+}$, $Cl^{-}$) excretion in rats. Prothrombin time (PT) of the rats showed a mild but significant increase after administration of DA-8159. Activated partial thromboplastin time (APTT), however, was not affected by DA-8159. These results indicate that DA-8159 does not exert any of serious pharmacological effects.
본 웹사이트에 게시된 이메일 주소가 전자우편 수집 프로그램이나
그 밖의 기술적 장치를 이용하여 무단으로 수집되는 것을 거부하며,
이를 위반시 정보통신망법에 의해 형사 처벌됨을 유념하시기 바랍니다.
[게시일 2004년 10월 1일]
이용약관
제 1 장 총칙
제 1 조 (목적)
이 이용약관은 KoreaScience 홈페이지(이하 “당 사이트”)에서 제공하는 인터넷 서비스(이하 '서비스')의 가입조건 및 이용에 관한 제반 사항과 기타 필요한 사항을 구체적으로 규정함을 목적으로 합니다.
제 2 조 (용어의 정의)
① "이용자"라 함은 당 사이트에 접속하여 이 약관에 따라 당 사이트가 제공하는 서비스를 받는 회원 및 비회원을
말합니다.
② "회원"이라 함은 서비스를 이용하기 위하여 당 사이트에 개인정보를 제공하여 아이디(ID)와 비밀번호를 부여
받은 자를 말합니다.
③ "회원 아이디(ID)"라 함은 회원의 식별 및 서비스 이용을 위하여 자신이 선정한 문자 및 숫자의 조합을
말합니다.
④ "비밀번호(패스워드)"라 함은 회원이 자신의 비밀보호를 위하여 선정한 문자 및 숫자의 조합을 말합니다.
제 3 조 (이용약관의 효력 및 변경)
① 이 약관은 당 사이트에 게시하거나 기타의 방법으로 회원에게 공지함으로써 효력이 발생합니다.
② 당 사이트는 이 약관을 개정할 경우에 적용일자 및 개정사유를 명시하여 현행 약관과 함께 당 사이트의
초기화면에 그 적용일자 7일 이전부터 적용일자 전일까지 공지합니다. 다만, 회원에게 불리하게 약관내용을
변경하는 경우에는 최소한 30일 이상의 사전 유예기간을 두고 공지합니다. 이 경우 당 사이트는 개정 전
내용과 개정 후 내용을 명확하게 비교하여 이용자가 알기 쉽도록 표시합니다.
제 4 조(약관 외 준칙)
① 이 약관은 당 사이트가 제공하는 서비스에 관한 이용안내와 함께 적용됩니다.
② 이 약관에 명시되지 아니한 사항은 관계법령의 규정이 적용됩니다.
제 2 장 이용계약의 체결
제 5 조 (이용계약의 성립 등)
① 이용계약은 이용고객이 당 사이트가 정한 약관에 「동의합니다」를 선택하고, 당 사이트가 정한
온라인신청양식을 작성하여 서비스 이용을 신청한 후, 당 사이트가 이를 승낙함으로써 성립합니다.
② 제1항의 승낙은 당 사이트가 제공하는 과학기술정보검색, 맞춤정보, 서지정보 등 다른 서비스의 이용승낙을
포함합니다.
제 6 조 (회원가입)
서비스를 이용하고자 하는 고객은 당 사이트에서 정한 회원가입양식에 개인정보를 기재하여 가입을 하여야 합니다.
제 7 조 (개인정보의 보호 및 사용)
당 사이트는 관계법령이 정하는 바에 따라 회원 등록정보를 포함한 회원의 개인정보를 보호하기 위해 노력합니다. 회원 개인정보의 보호 및 사용에 대해서는 관련법령 및 당 사이트의 개인정보 보호정책이 적용됩니다.
제 8 조 (이용 신청의 승낙과 제한)
① 당 사이트는 제6조의 규정에 의한 이용신청고객에 대하여 서비스 이용을 승낙합니다.
② 당 사이트는 아래사항에 해당하는 경우에 대해서 승낙하지 아니 합니다.
- 이용계약 신청서의 내용을 허위로 기재한 경우
- 기타 규정한 제반사항을 위반하며 신청하는 경우
제 9 조 (회원 ID 부여 및 변경 등)
① 당 사이트는 이용고객에 대하여 약관에 정하는 바에 따라 자신이 선정한 회원 ID를 부여합니다.
② 회원 ID는 원칙적으로 변경이 불가하며 부득이한 사유로 인하여 변경 하고자 하는 경우에는 해당 ID를
해지하고 재가입해야 합니다.
③ 기타 회원 개인정보 관리 및 변경 등에 관한 사항은 서비스별 안내에 정하는 바에 의합니다.
제 3 장 계약 당사자의 의무
제 10 조 (KISTI의 의무)
① 당 사이트는 이용고객이 희망한 서비스 제공 개시일에 특별한 사정이 없는 한 서비스를 이용할 수 있도록
하여야 합니다.
② 당 사이트는 개인정보 보호를 위해 보안시스템을 구축하며 개인정보 보호정책을 공시하고 준수합니다.
③ 당 사이트는 회원으로부터 제기되는 의견이나 불만이 정당하다고 객관적으로 인정될 경우에는 적절한 절차를
거쳐 즉시 처리하여야 합니다. 다만, 즉시 처리가 곤란한 경우는 회원에게 그 사유와 처리일정을 통보하여야
합니다.
제 11 조 (회원의 의무)
① 이용자는 회원가입 신청 또는 회원정보 변경 시 실명으로 모든 사항을 사실에 근거하여 작성하여야 하며,
허위 또는 타인의 정보를 등록할 경우 일체의 권리를 주장할 수 없습니다.
② 당 사이트가 관계법령 및 개인정보 보호정책에 의거하여 그 책임을 지는 경우를 제외하고 회원에게 부여된
ID의 비밀번호 관리소홀, 부정사용에 의하여 발생하는 모든 결과에 대한 책임은 회원에게 있습니다.
③ 회원은 당 사이트 및 제 3자의 지적 재산권을 침해해서는 안 됩니다.
제 4 장 서비스의 이용
제 12 조 (서비스 이용 시간)
① 서비스 이용은 당 사이트의 업무상 또는 기술상 특별한 지장이 없는 한 연중무휴, 1일 24시간 운영을
원칙으로 합니다. 단, 당 사이트는 시스템 정기점검, 증설 및 교체를 위해 당 사이트가 정한 날이나 시간에
서비스를 일시 중단할 수 있으며, 예정되어 있는 작업으로 인한 서비스 일시중단은 당 사이트 홈페이지를
통해 사전에 공지합니다.
② 당 사이트는 서비스를 특정범위로 분할하여 각 범위별로 이용가능시간을 별도로 지정할 수 있습니다. 다만
이 경우 그 내용을 공지합니다.
제 13 조 (홈페이지 저작권)
① NDSL에서 제공하는 모든 저작물의 저작권은 원저작자에게 있으며, KISTI는 복제/배포/전송권을 확보하고
있습니다.
② NDSL에서 제공하는 콘텐츠를 상업적 및 기타 영리목적으로 복제/배포/전송할 경우 사전에 KISTI의 허락을
받아야 합니다.
③ NDSL에서 제공하는 콘텐츠를 보도, 비평, 교육, 연구 등을 위하여 정당한 범위 안에서 공정한 관행에
합치되게 인용할 수 있습니다.
④ NDSL에서 제공하는 콘텐츠를 무단 복제, 전송, 배포 기타 저작권법에 위반되는 방법으로 이용할 경우
저작권법 제136조에 따라 5년 이하의 징역 또는 5천만 원 이하의 벌금에 처해질 수 있습니다.
제 14 조 (유료서비스)
① 당 사이트 및 협력기관이 정한 유료서비스(원문복사 등)는 별도로 정해진 바에 따르며, 변경사항은 시행 전에
당 사이트 홈페이지를 통하여 회원에게 공지합니다.
② 유료서비스를 이용하려는 회원은 정해진 요금체계에 따라 요금을 납부해야 합니다.
제 5 장 계약 해지 및 이용 제한
제 15 조 (계약 해지)
회원이 이용계약을 해지하고자 하는 때에는 [가입해지] 메뉴를 이용해 직접 해지해야 합니다.
제 16 조 (서비스 이용제한)
① 당 사이트는 회원이 서비스 이용내용에 있어서 본 약관 제 11조 내용을 위반하거나, 다음 각 호에 해당하는
경우 서비스 이용을 제한할 수 있습니다.
- 2년 이상 서비스를 이용한 적이 없는 경우
- 기타 정상적인 서비스 운영에 방해가 될 경우
② 상기 이용제한 규정에 따라 서비스를 이용하는 회원에게 서비스 이용에 대하여 별도 공지 없이 서비스 이용의
일시정지, 이용계약 해지 할 수 있습니다.
제 17 조 (전자우편주소 수집 금지)
회원은 전자우편주소 추출기 등을 이용하여 전자우편주소를 수집 또는 제3자에게 제공할 수 없습니다.
제 6 장 손해배상 및 기타사항
제 18 조 (손해배상)
당 사이트는 무료로 제공되는 서비스와 관련하여 회원에게 어떠한 손해가 발생하더라도 당 사이트가 고의 또는 과실로 인한 손해발생을 제외하고는 이에 대하여 책임을 부담하지 아니합니다.
제 19 조 (관할 법원)
서비스 이용으로 발생한 분쟁에 대해 소송이 제기되는 경우 민사 소송법상의 관할 법원에 제기합니다.
[부 칙]
1. (시행일) 이 약관은 2016년 9월 5일부터 적용되며, 종전 약관은 본 약관으로 대체되며, 개정된 약관의 적용일 이전 가입자도 개정된 약관의 적용을 받습니다.