Antagonists of the d -opioid receptor are effective in overcoming resistance against analgesic drugs such as morphine. To identify novel antagonists of the d -opioid receptor that display high potency and low resistance, we performed 3D-QSAR analysis using chemical feature-based pharmacophore models. Chemical features for d -opioid receptor antagonists were generated using quantitative (Catalyst/HypoGen) and qualitative (Catalyst/HipHop) approaches. For HypoGen analysis, we collected 16 peptide and 16 non-peptide antagonists as the training set. The best-fit pharmacophore hypotheses of the two antagonist models comprised identical features, including a hydrophobic aromatic (HAR), a hydrophobic (HY), and a positive ionizable (PI) function. The training set of the HipHop model was constructed with three launched opioid drugs. The best hypothesis from HipHop included four features: an HAR, an HY, a hydrogen bond donor (HBD), and a PI function. Based on these results, we confirm that HY, HAR and PI features are essential for effective antagonism of the d -opioid receptor, and determine the appropriate pharmacophore to design such antagonists.
Pain therapy often entails gastrointestinal adverse events. While opioids are effective drugs for pain relief, the incidence of opioid-induced constipation (OIC) varies greatly from 15% to as high as 81%. This can lead to a significant impairment in quality of life, often resulting in discontinuation of opioid therapy. In this regard, a good doctor-patient relationship is especially pivotal when initiating opioid therapy. In addition to a detailed history of bowel habits, patient education regarding the possible gastrointestinal side effects of the drugs is crucial. In addition, the bowel function must be regularly evaluated for the entire duration of treatment with opioids. Furthermore, if the patient has preexisting constipation that is well under control, continuation of that treatment is important. In the absence of such history, general recommendations should include sufficient fluid intake, physical activity, and regular intake of dietary fiber. In patients of OIC with ongoing opioid therapy, the necessity of opioid use should be critically reevaluated in terms of an with acceptable quality of life, particularly in cases of non-cancer pain. If opioids must be continued, lowering the dose may help, as well as changing the type of opioid. If these measures do not suffice, the next step for persistent OIC is the administration of laxatives. If these are ineffective as well, treatment with peripherally active ${\mu}$-opioid receptor antagonists should be considered. Enemas and irrigation are emergency measures, often used as a last resort.
Park, Jong Yung;Chae, Suji;Kim, Chang Seop;Kim, Yoon Jae;Yi, Hyun Joo;Han, Eunjoo;Joo, Youngshin;Hong, Surim;Yun, Jae Won;Kim, Hyojung;Shin, Kyung Ho
The Korean Journal of Physiology and Pharmacology
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제23권6호
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pp.427-448
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2019
Nociceptin/orphanin FQ (N/OFQ) and its receptor, nociceptin opioid peptide (NOP) receptor, are localized in brain areas implicated in depression including the amygdala, bed nucleus of the stria terminalis, habenula, and monoaminergic nuclei in the brain stem. N/OFQ inhibits neuronal excitability of monoaminergic neurons and monoamine release from their terminals by activation of G protein-coupled inwardly rectifying $K^+$ channels and inhibition of voltage sensitive calcium channels, respectively. Therefore, NOP receptor antagonists have been proposed as a potential antidepressant. Indeed, mounting evidence shows that NOP receptor antagonists have antidepressant-like effects in various preclinical animal models of depression, and recent clinical studies again confirmed the idea that blockade of NOP receptor signaling could provide a novel strategy for the treatment of depression. In this review, we describe the pharmacological effects of N/OFQ in relation to depression and explore the possible mechanism of NOP receptor antagonists as potential antidepressants.
Objective : The central opioid mechanism of acupuncture analgesia has been fairly well documented in acute behavioral experiments, but little electrophysiological study has been performed on the peripheral mechanism and subtypes of opioid receptors responsible for acupuncture-induced antinociception in chronic animal models. In the present electrophysiological experiment, we studied the peripheral mechanism and opioid receptor subtypes which Were implicated in electroacupuncture-induced antinociception in the rat with chronic inflammatory and neurogenic pain. Methods : In the rat with complete Freund's adjuvant-induced inflammation and spinal nerve injury, dorsal horn cell responses to afferent C fiber stimulation were recorded before and after electroacupuncture (EA) stimulation applied to the contralateral Zusanli point for 30 minutes. Also studied Were the effects of specific opioid receptor antagonists and naloxone methiodide, which can not cross the blood-brain barrier, on EA-induced inhibitory action. Results : EA-induced inhibitory action was significantly attenuated by naloxone methiodide, suggesting that EA-induced inhibition was mediated through peripheral mechanism. Pretreatment, but not posttreatment of naltrexone and spinal application significantly blocked EA-induced inhibitory actions. In inflammatory and neurogenic pain models, ${\mu}-$ and ${\delta}-opioid$ receptor antagonists (${\beta}-funaltrexamine$ & naltrindole) significantly reduced EA-induced inhibitory action, but ${\kappa}-opioid$ receptor antagonist had weak inhibitory effect on EA-induced antinociception. Conclusion : These results suggest that 2Hz EA-stimulation induced antinoeiceptive action is mediated through peripheral as well as central mechanism, and mainly through ${\mu}-$ and ${\delta}-opioid$ receptors.
Background: The neocortex, including the medial prefrontal cortex (mPFC), contains many neurons expressing nitric oxide synthase (NOS). In addition, increasing evidence shows that the nitric oxide (NO) and opioid systems interact in the brain. However, there have been no studies on the interaction of the opioid and NO systems in the mPFC. The objective of this study was to investigate the effects of administrating L-arginine (L-Arg, a precursor of NO) and N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME, an inhibitor of NOS) into the mPFC for neuropathic pain in rats. Also, we used selective opioid receptor antagonists to clarify the possible participation of the opioid mechanism. Methods: Complete transection of the peroneal and tibial branches of the sciatic nerve was applied to induce neuropathic pain, and seven days later, the mPFC was cannulated bilaterally. The paw withdrawal threshold fifty percent (50% PWT) was recorded on the 14th day. Results: Microinjection of L-Arg (2.87, 11.5 and 45.92 nmol per 0.25 µL) increased 50% PWT. L-NAME (17.15 nmol per 0.25 µL) and naloxonazine (an antagonist of mu opioid receptors, 1.54 nmol per 0.25 µL) inhibited anti-allodynia induced by L-Arg (45.92 nmol per 0.25 µL). Naltrindole (a delta opioid receptor antagonist, 2.45 nmol per 0.25 µL) and nor-binaltorphimine (a kappa opioid receptor antagonist, 1.36 nmol per 0.25 µL) were unable to prevent L-Arg (45.92 nmol per 0.25 µL)-induced antiallodynia. Conclusions: Our results indicate that the NO system in the mPFC regulates neuropathic pain. Mu opioid receptors of this area might participate in pain relief caused by L-Arg.
Kim, Eun-Ji;Hwang, Eun-Jung;Yoo, Yeong-Min;Kim, Kyung-Hoon
The Korean Journal of Pain
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제35권4호
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pp.361-382
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2022
The third opium war may have already started, not only due to illicit opioid trafficking from the Golden Crescent and Golden Triangle on the international front but also through indiscriminate opioid prescription and opioid diversion at home. Opioid use disorder (OUD), among unintentional injuries, has become one of the top 4 causes of death in the United States (U.S.). An OUD is defined as a problematic pattern of opioid use resulting in clinically significant impairment or distress, consisting of 2 or more of 11 problems within 1 year, as described by the Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders, Fifth Edition. Observation of aberrant behaviors of OUD is also helpful for overworked clinicians. For the prevention of OUD, the Opioid Risk Tool and the Current Opioid Misuse Measure are appropriate screening tests before and during opioid administration, respectively. Treatment of OUD consists of 3 opioid-based U.S. Food and Drug Administration-approved medications, including methadone, buprenorphine, and naltrexone, and non-opioid-based symptomatic medications for reducing opioid withdrawal syndromes, such as α2 agonists, β-blockers, antidiarrheals, antiemetics, non-steroidal anti-inflammatory drugs, and benzodiazepines. There are at least 6 recommendable guidelines and essential terms related to OUD. Opioid stewardship programs are now critical to promoting appropriate use of opioid medications, improving patient outcomes, and reducing misuse of opioids, influenced by the successful implementation of antimicrobial stewardship programs. Despite the lack of previous motivation, now is the critical time for trying to reduce the risk of OUD.
아편유사제는 중증의 암성통증 조절의 중요한 약제이며 천장효과가 없다. 그러나 의식저하, 인지기능 저하, 환각, 섬망, 호흡저하, 근간대경련, 발작, OIH 등의 합병증으로 인해 용량증량에 제한이 있다. 아편유사제 유발 OIH증은 아편유사제에 노출된 환자에서 역설적으로 통증이 증가하는 현상이다. 이 경우 아편유사제의 용량을 줄이거나, 중단하거나 다른 종류의 아편유사제로 변경하거나 NMDA 길항제를 추가하는 것이 조절에 도움이 된다. 아편 주사제에 노출된 이후 발생한 OIH를 조절한 증례를 보고하고자 한다.
N-methyl-D-aspartate(NMDA) receptor has been well known as an important mediator of several forms of neural and behavioral plasticity. But different results were reported about the effect of MK-801 or dextromethorphan on opioid dependence. The present studies examined whether NMDA receptor antagonists can alter the opioid dependence and tolerance in rodents. Naloxone precipitated withdrawal symptoms and changes of locomotor activities were observed in MK-801 or dextromethorphan pretreated morphine-dependent rats. Tail-flick assay was used for morphine analgesia and tolerance was found after 4 day's consecutive injections (10 mg/kg, s.c., twice/day) of morphine in mice. Locomotor activity was increased and the withdrawal symptoms were decreased by the pretreatment of MK-801 in morphine-dependent rats. But 0.3 mg/kg i.p. of MK-801 intensified the body weight loss and produced severe ataxia and rotation although some withdrawal signs were attenuated. Morphine induced analgesic tolerance was inhibited by the pretreatment of MK-801 and dextromethorphan. Dextromethorphan was more potent than MK-801 in inhibiting the development of the analgesic tolerance in mice. These results suggest that NMDA system may be involved in opioid withdrawal and analgesic tolerance but appropriate caution should be requested when MK-801 is used in combination with opioid because of untoward neurologic signs.
Objective: Constipation is the most common adverse effect of opioid analgesic therapy in cancer patients. This can be associated with physical and emotional distress to cancer patients. The purpose of this study is to review the standard and alternative interventions of the management for opioid-induced constipation (OIC). Methods: The studies were searched from databases, including Pubmed, Google scholar, KISS, NDSL, and OASIS. The main search terms included such as constipation, opioid, opioid-induced constipation, cancer, management, herb, and acupuncture. Results: The prevention and usual care of constipation is a key tool for the management of OIC. Also, prophylactic laxatives starting concurrently with opiates helped to prevent developing constipation. Peripherally acting μ-opioid receptor antagonists (PAMORAs) significantly reduced OIC and well-tolerated. In addition, acupuncture, herb medicines, and interferential current or transcutaneous electrical nerve stimulation to acupoints had effectiveness in reducing constipation. Conclusion: Preliminary data indicate that PAMORAs and Traditional Korean Medicine may be considered as the management of unresolved OIC. However, due to the limited articles, more systematic and rigorous clinical trials are needed.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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