• Tuberculosis and Respiratory Diseases
• /
• 제66권4호
• /
• pp.280-287
• /
• 2009

연구배경: 표피성장인자수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR) 티로신 활성효소 억제제(tyrosine kinase inhibitor, TKI)는 진행성 비소세포폐암의 새로운 치료제이다. 몇몇 연구 결과 gefitinib와 erlotinib에 대한 반응률과 반응 예측인자에 차이가 있을 가능성을 제시하였다. 저자들은 한국인 진행성 비소세포폐암에서 gefitinib와 erlotinib의 효과 및 독성을 비교하고 각 약제에 대해 서로 다른 반응 예측인자가 있는지 평가하였다. 방 법: 2003년 7월부터 2009년 2월까지 이화여자대학 교부속병원에서 진행성 비소세포폐암으로 gefitinib 또는 erlotinib로 치료 받은 환자들의 임상정보를 수집하였다. 중앙 생존기간은 Kaplan-Meier법으로 계산하였다. 결 과: 대상 환자는 총 86명이었다(gefitinib군 52명 대 erlotinib군 34명). 나이의 중앙값은 64세였고 53명(62%)이 남자였다. 86명 중 83명에서 반응평가가 가능했으며, 83명 중 35명이 반응을 보였고 12명이 안정성 질환이었으며 36명이 진행성 질환으로, 치료 반응률이 42%였고 질병 조절률이 57%였다. 중앙 추적관찰기간 502일 동안, 진행까지의 중앙기간은 129일이었으며 중앙 생존기간은 259일이었다. 치료 반응률(gefitinib 44% 대 erlotinib 39%, p=0.678), 중앙 생존기간(gefitinib 301일 대 erlotinib 202일, p=0.151) 및 병의 진행까지 기간의 중앙값(gefitinib 136일 대 erlotinib 92일, p=0.672)은 두 군 사이에 차이가 없었다. 두 약제는 비슷한 독성을 보였다. Cox 회귀모형을 이용한 다변수분석에서 선암이 생존과 관련된 독립적인 예후인자였다(상대위험도: 0.487, 95% 신뢰구간: 0.292~0.811, p=0.006). 아집단 분석 결과 두 약제에 대한 서로 다른 반응 예측인자는 없었다. 결 론: Gefitinib와 erlotinib 사이에 반응률, 생존기간, 진행까지의 기간 및 독성에 차이는 없었다. 각 약제에 대한 특이적인 반응 예측인자도 없었다.

• Journal of Microbiology and Biotechnology
• /
• 제30권5호
• /
• pp.662-667
• /
• 2020

Epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations are not only genetic markers for diagnosis but also biomarkers of clinical-response against tyrosine kinase inhibitors (TKIs) in non-small cell lung cancer (NSCLC). Among the EGFR mutations, the in-frame deletion mutation in EGFR exon 19 kinase domain (EGFR exon 19-del) is the most frequent mutation, accounting for about 45% of EGFR mutations in NSCLCs. Development of sensitive method for detecting the EGFR mutation is highly required to make a better screening for drug-response in the treatment of NSCLC patients. Here, we developed a fluorometric tandem gene amplification assay for sensitive detection of low-abundance EGFR exon 19-del mutant genomic DNA. The method consists of pre-amplification with PCR, thermal cycling of ligation by Taq ligase, and subsequent rolling circle amplification (RCA). PCR-amplified DNA from genomic DNA samples was used as splint DNA to conjugate both ends of linear padlock DNA, generating circular padlock DNA template for RCA. Long stretches of ssDNA harboring multiple copies of G-quadruplex structure was generated in RCA and detected by thioflavin T (ThT) fluorescence, which is specifically intercalated into the G-quadruplex, emitting strong fluorescence. Sensitivity of tandem gene amplification assay for detection of the EGFR exon 19-del from gDNA was as low as 3.6 pg, and mutant gDNA present in the pooled normal plasma was readily detected as low as 1% fraction. Hence, fluorometric detection of low-abundance EGFR exon 19 deletion mutation using tandem gene amplification may be applicable to clinical diagnosis of NSCLC patients with appropriate TKI treatment.

• Radiation Oncology Journal
• /
• 제27권4호
• /
• pp.228-239
• /
• 2009

목 적: 비소세포성 폐암에서 호흡동기방사선치료의 이득을 평가하고 이런 치료법의 적용으로 이득이 있을 환자들을 선택하기 위한 예측인자들을 선정하기 위하여 방사선치료를 위해 시행되었던 4-dimensional computed tomography (4DCT) 영상들을 후향적으로 분석하였다. 대상 및 방법: 15명의 병기 1~3기 비소세포성 폐암 환자들에서 3 종류의 다른 계획용표적체적(PTV)을 사용하여 치료계획들이 수립되었다. 즉 PTVroutine은 동기창(gating window)의 중심에 해당되는 단일 bin의 육안적종양체적(GTV)에 통상적인 균일 margin을 적용해 구성하였고 환자 특이적인 PTVall phases는 호흡주기 내 모든 6 bins의 복합 GTV로부터 구성되었다. 그리고 호흡동기치료에 사용된 PTVgating은 호기말단(end-exhalation)에서 3 연속적인 bins의 복합 GTV로부터 구성되었다. 결 과: PTVroutine에 비해 PTVall phases는 43.2%의 PTV 감소율을 나타냈고, PTVgating은 PTVall phases와 비교해서 9.5%의 추가적인 PTV 감소율을 보였다. PTVroutine과 비교해서 PTVall phases와 PTVgating의 사용은 평균폐선량(MLD)을 각각 18.1%와 21.6% 감소시켰고 $V_{20}$은 각각 18.2%와 22.0% 감소되었다. 종양 움직임과 용적 분석들을 통해 선택된 3D 움직임벡터, 호흡동기로 인한 3D 움직임의 감소크기와 PTV 감소율, 그리고 두 극단의 호흡단계 GTV들 간에 서로 중복되는 용적의 비율 같은 예측인자들은 호흡동기로 인한 추가적인 MLD, $V_{20}$ 감소율들과 유의한 상관성을 보였다. 결 론: 4DCT를 이용한 환자 특이적 PTV의 사용과 비교해서 호흡동기로 인한 추가적인 이득은 크지 않았으나, 이러한 이득은 예측인자들에 따라 분명한 상관성과 차이를 보였다. 이런 예측인자들은 호흡동기방사선치료에 적합한 환자들을 선택하기 위해 유용할 것이다.

• Tuberculosis and Respiratory Diseases
• /
• 제47권1호
• /
• pp.66-76
• /
• 1999

연구배경: 비소세포성 폐암에서 장측 흉막 침범은 CT로 평가된 적이 드물고, CT상 기관지혈관속 비후는 병리적으로 확인되는 적이 드물다. 이들 침범양상이 국소적 재발과 원격 재발 그리고 생존에 영향을 미치는 요인을 분석하고자한다. 방법: 1986년에서 1995년까지 NSCLC로 근치적 수술을 시행 받은 434예 중에서 적어도 18개월에서 최장 103개월까지 추적 관찰하여 국소적 재발과 원격 전이 그리고 생존 여부를 확인한 81예를 대상으로 하였다. 장측 흉막 침범 여부 그리고 동측 폐엽 기관지혈관속 비후 여부에 따른 국소적 재발과 원격 전이 그리고 생존에 미치는 영향을 분석하였다. 장측 흉막 침범의 평가를 위해 고해상도 전산화 단충 촬영을 시행하고, 흉막이나 폐열에 근접한 종괴가 있었던 32예를 가지고 장측 흉막 침범 여부에 대한 고해상도 전산화단층촬영의 유용성을 알아보았다. 결과: CT상 종괴가 폐열을 건너간 경우에 장측 흉막 침범 진단에 대한 각각 높은 양성, 음성 예측도를 보였다(100%, 100%). 종괴와 면한 열이 종괴와 붙어 있거나 누르고 있는 경우 중에 불규칙한 변연을 보이는 2예에서는 모두 장측 흉막 침범을 보였다. 병리학적으로 확인된 장층 흉막 침범 여부는 국소적 재발에 유의한 차이가 있었고 (p<.05), 생존율에도 차이가 있었다(p<.05). CT상 동측 폐엽 기관지혈관속 비후 여부는 국소적 재발과 원격재발 모두 유의한 차이가 없었으나, 생존율에는 유의한 차이가 있었다(p<.05). 결론: 창측 흉막 침범 여부 그리고 CT상 동측 폐엽 기관지 혈관속 비후 여부는 재발와 생존에 영향을 미치는 요인으로 확인되었다. 따라서 장측 흉막 침범에 대한 CT의 분석과 기관지혈관속 비후의 병리학적 확인은 폐암환자의 예후 추정에 중요하다.

• Radiation Oncology Journal
• /
• 제13권4호
• /
• pp.311-319
• /
• 1995

목적 : III기 비소세포성 폐암으로 근치적 방사선치료를 받은 환자의 생존율과 예후인자를 알아보기 위하여 본 연구를 시행하였다. 방법 : 1991년 1월부터 1993년 12월까지 비소세포성 폐암으로 강동성심병원 치료방사선과에서 45 Gy 이상의 근치적 방사선치료를 시행 받았던 35명의 환자에 대한 치료 결과를 후향적으로 분석하였다. 병기별 환자의 분포는 IIIA 15 명, IIIB 20 명이었다. 방사선 치료는 6 MV X-선을 이용하여 일일선량 1.8 Gy-2 Gy씩 주 5 회 조사하여 48.4-66.6 Gy (중앙값 61.2 Gy)까지 치료하였다. 9명의 환자에서 유도화학요법, 1명의 환자에서 동시화학요법이 시행되었고 대부분이 FIP(5-FU, ifosfamide, cisplatin) 복합화학요법을 시행받았다. 결과 : 전체 환자의 중앙생존기간은 6개월이었으며 1년 생존율은 23.3%, 2년 생존율은 6.7%이었고 병기에 따른 중앙생존기간은 IIIA 8개월, IIIB 5.5개월 이었다. 항암화학요법을 시행한 10명의 중앙생존기간은 11개월, 1년 생존율은 60%이었고 방사선 단독 치료의 경우는 중앙 생존기간이 5개월, 1년 생존율이 9%로 통계학적으로 유의한 차이가 있었다 (p=0.03). 생존율에 영향을 미치는 예후 인자는 총 방사선량, 치료 1개월 후의 반응, 치료후의 전신상태이었으며 연령, 성별, 치료전 전신상태, 체중 감소의 유무, 원발병소의 위치, 병리조직학적 분류, 림프절 병기 등은 생존율에 영향을 주지 않았다. 결론 : III기 비소세포성 폐암 환자에서 전통적인 방사선치료로는 장기 생존을 기대하기 어려우며 항암화학요법, 수술을 병합하는 다원적 치료 또는 변형분할조사 등의 보다 적극적인 치료가 필요할 것으로 생각된다.

• 대한핵의학회지
• /
• 제39권4호
• /
• pp.231-238
• /
• 2005

목적: 비소세포성폐암(NSCLC)의 FDG-PET 판독 시 SUV만 진단기준으로 사용하면 우리나라와 같이 만성 염증성 폐질환이 호발하는 지역에서는 폐문 및 종격동 림프절에 대한 위양성률이 높다. 이에 최근 국내에 도입된 CT-보정 FDG-PET (PET/CT)을 이용하여 SUV 외에 FDG 섭취양상 및 CT영상에서 림프절 석회화 등의 다른 기준을 어떻게 적용하면 림프절의 악성 유무 판정 및 N 병기 결정에 있어 검사의 정확도가 높아질 수 있는지 전향적으로 알아보았다. 대상 및 방법 : 림프절 절제술을 받기 전에 PET/CT를 시행한 91명의 NSCLC 환자를 대상으로 하였다(남/여: 62/29, 평균나이: $60{\pm}9$ yr). 종격동 대혈관보다 FDG 섭취가 증가되어 있는 폐문과 종격동 림프절의 최대 SUV (maxSUV)와 단경을 측정하고, FDG 섭취증가 병변의 경계 및 석회화 유무를 파악하였다. 이 기준들을 이용하여 PET/CT 소견을 세 단계로 나누어 각각의 진단 성적을 병리결과와 비교하였다. 1단계에서는 maxSUV만을 진단기준으로 사용하였다. 2단계 에서는 1단계에서 정한 cut-off 보다 낮은 maxSUV를 가지는 림프절 또는 높은 maxSUV를 가지더라도 CT 영상에서 석회화가 있거나 높은 attenuation을 보이는 림프절을 양성으로 분류하였다. 3단계에서는 2단계에서 양성으로 분류한 림프절 및 2단계에서 악성으로 분류된 림프절 중 FDG 섭취증가의 경계가 명확하지 않은 림프절을 양성으로 하였다. 결과: 수술로 절제된 총 432개의 림프절 중 28개가 악성, 404개가 양성이었다. 71개가 비정상적인 FDG 섭취증가를 보였다. ROC 곡선 분석을 이용해 구한 cut-off는 maxSUV=3.5였다. 악성 림프절 판정에 대한 민감도, 특이도, 정확도는 각각 1단계에서 64.3%, 86.9%. 85.4%. 2단계 64.3%, 95.0%, 93.1%, 그리고 3단계 57.1%, 98.0%, 95.4%였다. N 병기 일치율은 1단계 64.8%, 2단계 80.2%, 3단계 85.7%였다. 결론: NSCLC 환자의 PET/CT 판독 시 림프절의 FDG 섭취증가 정도뿐만 아니라 병변의 석회화 유무 및 FDG 섭취증가의 경계부분 모양을 함께 고려하면 폐문 및 종격동 림프절의 악성 여부 평가 및 N 병기 결정에 있어 더 탁월한 진단성적을 기대할 수 있을 것으로 생각된다.

• Journal of Microbiology and Biotechnology
• /
• 제31권2호
• /
• pp.197-206
• /
• 2021

microRNA-361-3p (miR-361-3p) is involved in the carcinogenesis of oral cancer and pancreatic catheter adenocarcinoma, and has anti-carcinogenic effects on non-small cell lung cancer (NSCLC). However, its effect on multiple myeloma (MM) is less reported. Here, we found that upregulating the expression of miR-361-3p inhibited MM cell viability and promoted MM apoptosis. We measured expressions of tumor necrosis factor receptor-associated factor 6 (TRAF6) and miR-361-3p in MM cells and detected the viability, colony formation rate, and apoptosis of MM cells. In addition, we measured expressions of apoptosis-related genes Bcl-2, Bax, and Cleaved caspase-3 (C caspase-3). The binding site between miR-361-3p and TRAF6 was predicted by TargetScan. Our results showed that miR-361-3p was low expressed in the plasma of MM patients and cell lines, while its overexpression inhibited viability and colony formation of MM cells and increased the cell apoptosis. Furthermore, TRAF6, which was predicted to be a target gene of miR-361-3p, was high-expressed in the plasma of patients and cell lines with MM. Rescue experiments demonstrated that the effect of TRAF6 on MM cells was opposite to that of miR-361-3p. Upregulation of miR-361-3p induced apoptosis and inhibited the proliferation of MM cells through targeting TRAF6, suggesting that miR-361-3p might be a potential target for MM therapy.

• 한국미생물·생명공학회지
• /
• 제32권1호
• /
• pp.72-77
• /
• 2004

본 연구진은 토양미생물의 배양액으로부터 cyclin-dependent kinase 저해활성의 Toyocamycin을 분리하였으며 〔16〕, 화학적 전합성을 통하여 활성이 개선된 유도체인 신물질 MCS-5A를 합성하였다〔3〕. 이 MCS-5A를 이용한 항암 기전규명을 위한 연구를 통하여 , human promyelocytic leukemia cell(HL-60)에서 MCS-5A에 의해 cyclin-dependent kinase inhibitor p16$^{INK4A}$ 단백질의 발현증가가 암세포의 세포주기 억제와 동시에 HL-60 cell희 세포사멸을 유도하는 것을 확인하였다(data not shown). 그러나 HL-60 cell의 경우와는 달리 non small cell lung cancer cell(NSCLC)인 A549 cell(p16$^{INK4A}$ 결핍 세포주)에 MCS-5A를 처리할 경우에는 전혀 세포사멸이 유도되지 않았다. 따라서 MCS-5A에 의한 HL-60 cell에서의 세포사멸 유도는 발암억제 유전자인 P16$^{INK4A}$의 세포 내 발현 및 존재 여부에 의해 좌우되는 것으로 판단되었다. 이러한 배경에서 본 연구는 p16$^{INK4A}$.의 기존에 알려진 세포주기 억제를 유발하는 cyclin-dependent kinase inhibitor(CKI)로서의 역할 뿐 아니라, p16$^{INK4A}$ 유전자가 세포사멸을 유도할 수 있다는 새로운 기능을 규명하기 위하여 다음의 연구를 시도하였다. 즉 $p^{INK4A}$ 결핍 세포주인 A549(-p16/+p53)와 H1299(-pl6/-p53) 그리고 p16$^{INK4A}$ 함유 세포주인 HeLa(+p16/+p53)세포에 외부로부터 p16$^{INK4A}$ 유전자를 도입시켜, 각 세포주에서의 세포사멸 유도 여부를 비교하고자 하였다. 우선 wild-type p16$^{INK4A}$ 유전자를 가진 HeLa cell에서 총 RNA를 추출하여, 역전사 반응으로 cDNA를 만들고, PCR을 통해 p16$^{INK4A}$ 유전자를 증폭하였다. pcDNA3.1/His is A vector에 p16$^{INK4A}$ 유전자를 끼워 넣고 competent cell (XL1-Blue)에 형질 전환하여 cloning한 후, p16$^{INK4A}$ clone을 다량으로 추출하였다. 위에 언급한 각각의 cell line에 p16$^{INK4A}$유전자를 농도(0, 1, 5, 10$\mu\textrm{g}$)별로 transfection 시킨 후, p16 단백질을 일정 시간 동안(12시간) 발현시킨 뒤, TUNEL등의 분석을 통해 세포사멸이 유도되는지를 확인하였으며, 또한 Western blot 분석을 통하여 p16단백질과 세포사멸 유도 인자인 caspase 3의 발+현 양상을 확인하였다. 연구 결과, Western blot을 통해 transfection시킨 p16/INK4A/유전자의 농도에 따라 각각의 cell line에서 Pro-caspase 3의 감소함을 관찰할 수 있었고, TUNEL분석을 통해 A549및 HeLa cell에서 세포사멸이 유도됨을 확인할 수 있었다 특히 A549(-p16/+p53)와 HeLa cell(+p16/+p53)에서는 TUNEL 분석 및 Western blot을 통한 pro-caspase 3의 caspase 3로의 전환 등을 통해 세포사멸이 발생하였음을 확연하게 확인할 수 있었으나, 반면 H1299(-pl6/-p53) cell에서는 단지 Western blot을 통한 pro-caspase 3의 활성화만을 통해 간접적으로 세포사멸을 확인 할 수 있었다. 또한 p53이 결핍된 H1299(-pl6/-p53)세포주에서의 $^{INK4A}$ 에 의한 세포사멸 유도는 p53 비의존적으로 작용한다는 사실을 확인할 수 있었다. 결론적으로 발암억제 유전자인 $^{INK4A}$ 는 CKI로서의 기능뿐 아니라, 세포사별 유도와도 밀접하게 관련되어 있으며, 이 기능은 발암 억제 유전자인 p53과는 독립적으로 작용한다는 사실을 확인하였다. 세포사멸 유도 기전연구에서 $p16^{INK4A}$ 가 세포사멸을 유도하는 기전에 대해서는 아직 명확하게 밝혀진 바는 없으며, 현재 본 연구실에서 다양한 실험을 통해 연구가 진행 중이다.

• Journal of Chest Surgery
• /
• 제37권10호
• /
• pp.845-855
• /
• 2004

배경: 흉벽을 침범한 pT3N0 비소세포폐암 환자에서 수술 후 방사선치료를 추가하는 것이 필요한지의 여부와 적절한 방사선치료의 조사영역에 관해서는 아직 정립된 이론이 없다. 본 연구에서는 흉벽침범 pT3N0 비소세포폐암 환자들에서 수술 단독치료 환자들과 수술 후 흉벽부위에 대한 방사선치료를 추가한 환자들에 대한 후향적 분석을 수행하였다. 대상 및 방법: 1994년 8월부터 2002년 6월까지 성균관의대 삼성서울병원에서 흉벽침범 pT3N0 비소세포폐암으로 확인된 환자는 모두 38명이었다. 이중 수술 단독으로 치료한 환자가 16명이었고 수술 후 방사선치료를 추가한 환자는 22명이었다. 수술 단독 치료 환자들 중 4명은 방사선치료의 추가를 권유하였으나 환자의 거부(3명),수술 상처의 지연 치유(1명)등으로 방사선치료를 시행하지 못하였다. 방사선치료는 원발종양에 의해 침범된 흉벽과 그 주변 조직에만 국한하여 최소 54 Gy를 조사하도록 하였다 (1회선량 1.8～2.0 Gy, 주 5회 치료). 환자들의 예후인자, 생존율과 재발양상을 후향적으로 분석, 비교하였다. 결과: 환자의 특성을 비교했을 때 수술 단독 치료 환자들이 나이, 종양의 크기, 흉벽의 침범정도, 수술 합병증 등에서 방사선치료를 추가한 환자들에 비해 불량한 예후 인자가 많은 경향을 보였다. 전체 환자의 5년 생존율, 무병 생존율, 국소종양 억제율, 무원격전이 생존율은 각각 35.3%, 30.3%, 80.9%, 36.3%였다. 연령이 65세 이하일 때, 종양의 크기가 6 cm미만일 때, 병리소견 상 종양이 벽측 흉막까지만 침범한 경우에 그렇지 않은 경우들에 비해서 더 높은 생존율을 보였으나, 통계적으로 의미 있는 차이는 아니었다. 단지 수술 후 방사선치료의 추가는 통계적으로 의미 있는 생존율 향상과 관련된 인자였는데, 이것은 다변량 분석에서도 역시 의미 있게 나타났다. 수술 후 방사선치료를 추가한 환자들과 수술 단독만을 시행한 환자들의 생존율을 비교해 보았을 때, 중앙 생존율이 각각 26개월과 15개월이었고, 5년 전체 생존율은 각각 43.3%와 25.0% (p=0.03), 무병 생존율은 36.9%와 18.8%, 국소종양 억제율은 84.9%와 79.4%, 무원격전이 생존율은 43.1%와 21.9% (p: NS)이었다. 수술 단독 치료 환자들 중 재발 없이 다른 질병으로 사망한 환자가 3명 있었다. 실패양상의 분석에서 원격전이가 있었던 환자가 방사선치료를 추가한 환자들에서 10명, 수술 단독 치료 환자들에서 10명이었고, 국소재발이 있었던 환자는 각각 2명, 3명, 영역재발이 있었던 환자는 각각 1명씩이었다. 방사선치료와 관련되는 급성 및 만성 부작용은 드물었으며 모두 RTOG 2등급 이하였다. 결론: 흉벽침범 pT3 비소세포페암의 치료성공에 있어 가장 중요한 요소는 완전절제를 통한 국소 제어인 바, 수술소견 상 충분한 여유 절제연의 확보가 불가능한 경우 수술 후 방사선치료를 추가하여 국소 제어율을 높이도록 도모하는 것은 충분한 당위성을 갖는다. 또 방사선치료 조사영역의 결정에 있어서도 선택적 림프절 방사선조사를 배제함으로써 영역림프절 재발의 과도한 위험 부담 없이도 급성 및 만성 부작용의 위험을 현저히 감소시켜 환자의 삶의 질을 향상시킬 수 있었다.

• Asian Pacific Journal of Cancer Prevention
• /
• 제16권7호
• /
• pp.2915-2921
• /
• 2015

Background: Some recent clinical trials have been conducted to evaluate a combination of EGFR- TKI with chemotherapy for advanced NSCLC patients as second-line therapy, but the results on the efficacy of such trials are inconsistent. The aim of this meta-analysis was to evaluate the efficacy and safety of combination of EGFR-TKI and chemotherapy for patients with advanced NSCLC who failed first-line treatment. Materials and Methods: We searched relative trials from PubMed, EMBASE, ASCO Abstracts, ESMO Abstracts, Cochrane Library and Clinical Trials.gov. Outcomes analyzed were overall response rate (ORR), progression- free survival (PFS), overall survival (OS) and major toxicity. Results: Seven trails eventually were included in this meta-analysis, covering 1,168 patients. The results showed that the combined regimen arm had a significant higher ORR (RR 1.76 [1.16, 2.66], p=0.007) and longer PFS (HR 0.75 [0.66-0.85], p<0.00001), but failed to show effects on OS (HR 0.88 [0.68-1.15], p=0.36). In terms of subgroup results, continuation of EGFR-TKI in addition to chemotherapy after first-line EGFR-TKI resistance confered no improvement in ORR (RR 0.95 [0.68, 1.33], p=0.75) and PFS (HR 0.89[0.69, 1.15], p=0.38), and OS was even shorter (HR1.52 [1.05-2.21], p=0.03). However, combination therapy with EGFR-TKI and chemotherapy after failure of first-line chemotherapy significantly improved the ORR (RR 2.06 [1.42, 2.99], p=0.0002), PFS (HR 0.71 [0.61, 0.82], p<0.00001) and OS (HR 0.74 [0.62-0.88], p=0.0008), clinical benefit being restricted to combining EGFR-TKI with pemetrexed, but not docetaxel. Grade 3-4 toxicity was found at significantly higher incidence in the combined regimen arm. Conclusions: Continuation of EGFR-TKI in addition to chemotherapy after first-line EGFR-TKI resistance should be avoided. Combination therapy of EGFR-TKI and pemetrexed for advanced NSCLC should be further investigated for prognostic and predictive factors to find the group with the highest benefit of the combination strategy.