Nesfatin-1 is a recently discovered anorexigenic peptide which is distributed in several brain areas implicated in the feeding and metabolic regulation. Recently, it has been reported that nesfatin-1 is expressed not only in brain, but also in peripheral organs such as digestive organs, adipose tissues, heart, and reproductive organs. Nesfatin-1 is markedly expressed in the pancreas, stomach and duodenum. Eventually, the nesfatin-1 expression in the digestive organs may be regulated by nutritional status, which suggests a regulatory role of peripheral nesfatin-1 in energy homeostasis. Nesfatin-1 is also detected in the adipose tissues of humans and rodents, indicating that nesfatin-1 expression in the fat may regulate food intake independently, rather than relying on leptin. In addition, nesfatin-1 is expressed in the heart as a cardiac peptide. It suggests that nesfatin-1 may regulate cardiac function and encourage clinical potential in the presence of nutrition-dependent physio-pathologic cardiovascular diseases. Currently, only a few studies demonstrate that nesfatin-1 is expressed in the reproductive system. However, it is not clear yet what function of nesfatin-1 is in the reproductive organs. Here, we summarize the expression of nesfatin-1 and its roles in brain and peripheral organs and discuss the possible roles of nesfatin-1 expressed in reproductive organs, including testis, epididymis, ovary, and uterus. We come to the conclusion that nesfatin-1 as a local regulator in male and female reproductive organs may regulate the steroidogenesis in the testis and ovary and the physiological activity in epididymis and uterus.
Nesfatin-1/NUCB2, which is associated with the control of appetite and energy metabolism, was reported for the first time to be expressed in the hypothalamus. However, recent studies have shown that nesfatin-1/NUCB2 was expressed not only in the hypothalamus, but also in various tissues including digestive and reproductive organs. We also demonstrated that nesfatin-1/NUCB2 was expressed in the reproductive organs, pituitary gland, heart, lung, and gastrointestinal tract of the adult mouse. However, little is known about nesfatin-1/NUCB2 expression in fetal and neonatal mice. Therefore, we examined here the distribution of nesfatin-1/NUCB2 in various organs of fetal and neonatal mice and compared them with the distribution in adult mice. As a result of immunohistochemical staining, nesfatin-1/NUCB2 protein was expressed relatively higher in the lung, kidney, heart, and liver compared to other organs in the fetus. Western blot results also showed that nesfatin-1/NUCB2 protein was detected in the lung, kidney, heart, and stomach. Next, we compared the expression levels of nesfatin-1/NUCB2 mRNA in the fetus and neonate with the expression levels in both male and female adult mice. The expression levels in heart, lung, stomach, and kidney were higher compared with other organs in fetal and neonatal mice and in both male and female adult mice. Interestingly, the expression of nesfatin-1/NUCB2 mRNA in the kidney was dramatically increased in male and female adult mice compared to fetal and neonatal mice. These results indicate that nesfatin-1/NUCB2 may regulate the development and physiological function of mouse organs. In the future, we need more study on the function of nesfatin-1/NUCB2, which is highly expressed in the heart, lung, and kidney during mouse development.
시상하부에서 생성되는 nesfatin-1/NUCB2가 음식물 섭취와 에너지 대사를 조절한다는 것이 보고된 이후로, 최근 생쥐의 난소와 자궁에서도 다량의 nesfatin-1/NUCB2가 발현된다는 사실이 새롭게 밝혀졌다. 그러나 생식기관에서 nesfatin-1/NUCB2 발현이 어떻게 조절되는지는 알려져 있지 않다. 따라서 본 연구에서는 생쥐의 생식기관 중 자궁에서 nesfatin-1/NUCB2 발현이 어떠한 경로를 통하여 조절되는지를 알아보고자 난소를 제거한 암컷 생쥐에 성선자극호르몬과 $17{\beta}$-estradiol을 각각 투여한 후 nesfatin-1/NUCB2 발현 정도를 조사하였다. 먼저 자궁 내 NUCB2 mRNA 발현을 conventional PCR과 real-time PCR 방법으로 확인하였으며, 아울러 western blot 방법으로 nesfatin-1 단백질의 발현을 관찰하였다. Nesfatin-1 단백질 발현 위치 및 결합 부위를 조사하기 위하여 면역조직화학염색을 수행한 결과, nesfatin-1 단백질은 자궁내막과 자궁샘을 둘러싼 상피세포에서 발현되었으며, nesfatin-1 단백질 결합 부위는 자궁샘을 둘러싼 상피세포와 호중구를 포함하는 특정 과립세포에서 관찰되었다. 난소를 제거한 암컷 생쥐에 성선자극호르몬을 투여한 결과, 자궁 내 NUCB2 mRNA 발현량은 대조군과 성선자극호르몬 투여군 사이에 차이가 없었으나, 같은 방법으로 난소를 제거한 암컷 생쥐에 $17{\beta}$-estradiol을 투여한 결과, 대조군보다 $17{\beta}$-estradiol 투여군에서 NUCB2 mRNA 발현량이 유의하게 증가하는 것을 확인하였다. 자궁 내 nesfatin-1 단백질의 발현량 또한 NUCB2 mRNA 발현 양상과 유사하게 $17{\beta}$-estradiol 투여군에서 발현량이 유의하게 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 본 연구 결과, 자궁 내 nesfatin-1/NUCB2 발현이 뇌하수체에서 분비되는 성선자극호르몬에 의해 조절 받기보다는 난소에서 분비되는 $17{\beta}$-estradiol에 의해 조절 받는다는 사실이 밝혀졌으며, 이러한 결과는 발정 주기에 따른 혈액 내 $17{\beta}$-estradiol 농도의 변화가 자궁 내 nesfatin-1 발현을 조절함으로써 nesfatin-1이 자궁내막 발달과 착상을 조절할 수 있는 국부조절인자로 작용할 수 있음을 제시하고 있다.
최근 시상하부에서 생성되는 nesfatin-1/NUCB2가 섭식과 에너지 대사를 조절한다는 사실이 새롭게 밝혀졌다. 본 연구에서는 이러한 단백질이 생쥐의 생식기관에서도 발현을 하는지, 그리고 그 수용체가 생식기관 내에 존재하는 지를 확인함으로써 nesfatin-1이 생식기능에 미칠 수 있는 가능성을 알아보고자 하였다. 암컷 생쥐에서 난소와 자궁을 획득하여 conventional PCR 방법으로 NUCB2 mRNA 발현을 조사하였고, real-time PCR 방법으로 상대적인 NUCB2 mRNA 발현량을 비교 분석하였다. 난소 내 nesfatin-1 단백질의 발현 위치를 조사하기 위하여 nesfatin-1 항체를 이용한 면역조직화학염색법을 수행하였으며, biotin conjugated nesfatin-1을 이용하여 nesfatin-1 결합 부위를 확인하였다. 또한 생식소 내 NUCB2 mRNA 발현이 성선자극호르몬에 의해 영향을 받는지 알아보기 위해 PMSG 투여 후 NUCB2 mRNA 발현량을 조사하였다. 실험 결과, 생쥐의 난소와 자궁에서 확인된 NUCB2 유전자가 시상하부에서 만큼이나 많은 양이 발현되고 있었다. 면역조직화학적 염색 결과, nesfatin-1 단백질은 협막세포와 대부분의 기질세포에서 발현되었고, 일부 황체세포에서도 발현이 확인되었다. 반면, 난포 내 과립세포에서는 발현되지 않았으나, 특정 난포 내 난자에서는 발현됨을 확인하였다. 한편, nesfatin-1 단백질의 결합 부위는 난소 백막 주위의 기질세포와 협막세포에서 관찰되었다. 또한 PMSG 투여 후 난소와 자궁에서 NUCB2 mRNA의 발현이 유의하게 증가함을 확인하였다. 이상의 결과에서 난소 내 nesfatin-1 단백질의 발현과 그 결합 부위의 존재는 nesfatin-1이 뇌에서 뿐만 아니라 생식기관에서도 국부조절인자로써 중요한 역할을 할 것으로 사료되며, 앞으로 생식기관에 미치는 nesfatin-1의 역할을규명하기위한더많은연구가필요하다고판단된다.
NUCB2/nesfatin-1 known to regulate appetite and energy homeostasis is expressed not only in the hypothalamus, but also in various organs and tissues. Our previous reports also demonstrated that NUCB2/nesfatin-1 was expressed in the reproductive organs, including the ovaries, uterus, and testes of mice. However, it is yet known whether NUCB2/nesfatin-1 is expressed in the oviduct and how its expression is regulated. Therefore, we investigated the expression of NUCB2/nesfatin-1 in the oviduct and its expression is regulated by gonadotropin. Immunohistochemical staining results showed that nesfatin-1 protein was localized in epithelial cells of the oviduct. As a result of quantitative real-time PCR (qRT-PCR) and Western blot, NUCB2/nesfatin-1 was detected strongly in the oviducts. During the estrus cycle, NUCB2/nesfatin-1 expression in the oviducts was markedly higher in the proestrus stage than in other estrus stages. In order to elucidate whether the expression of NUCB2 mRNA is controlled by the gonadotropins, we injected PMSG and hCG and measured NUCB2 mRNA level in the oviduct after injection. Its level was increased in the oviduct after PMSG injection, but no significant change after hCG injection. In addition, NUCB2 mRNA levels were markedly reduced after ovariectomy, while recovered after 17β-estradiol (E2) injection, but not by progesterone (P4). This study demonstrated that NUCB2/nesfatin-1 is highly expressed in the oviduct of mouse and its expression is regulated by E2 secreted by the ovaries. These results suggest that NUCB2/nesfatin-1 expressed by the oviduct may affect the function of the oviduct regulated by the ovaries.
Kim, Jinhee;Chung, Yiwa;Kim, Heejeong;Im, Eunji;Lee, Hyojin;Yang, Hyunwon
한국발생생물학회지:발생과생식
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제18권4호
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pp.301-309
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2014
Nesfatin-1, an anorexic nucleobindin-2 (NUCB2)-derived hypothalamic peptide, controls appetite and energy metabolism. Recent studies show that nesfatin-1/NUCB2 is expressed not only in the brain but also in gastric and adipose tissues. Thus, we investigated the distributions of nesfatin-1/NUCB2 in various tissues of male and female mice by real-time PCR, western blotting, and immunohistochemical staining. Real-time PCR analyses showed that NUCB2 mRNA was predominantly expressed in the pituitary and at lower levels in the hypothalamus, spleen, thymus, heart, liver, and muscle of both male and female mice. Expression was much higher in reproductive organs, such as the testis, epididymis, ovary, and uterus, than in the hypothalamus. Western blot analysis of the nesfatin-1 protein level showed similar results to the real-time PCR analyses in both male and female mice. These results suggest that nesfatin-1/NUCB2 have widespread physiological effects in endocrine and non-endocrine organs. In addition, immunohistochemical staining revealed that nesfatin-1 was localized in interstitial cells, including Leydig cells and in the columnar epithelium of the epididymis. Nesfatin-1 was also expressed in theca cells and interstitial cells in the ovary and in epithelial cells of the endometrium and uterine glands in the uterus. These results suggest that nesfatin-1 is a novel potent regulator of steroidogenesis and gonadal function in male and female reproductive organs. Further studies are required to elucidate the functions of nesfatin-1 in various organs of male and female mice.
Kim, Jin-Hee;Kim, Hyun-Sook;Kim, Su-Min;Yang, Hye-Jin;Cho, Hyun-Hae;Hwang, Sup-Yong;Moon, Chan-Il;Yang, Hyun-Won
한국발생생물학회지:발생과생식
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제15권3호
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pp.249-256
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2011
Nesfatin-1/NUCB2, which is secreted from the brain, is known to control appetite and energy metabolism. Recent studies have been shown that nesfatin-1/NUCB2 was expressed not only in the brain, but it was also expressed in the gastric organs and adipose tissue. However, little is known about the expression of nesfatin-1/NUCB2 in the male reproductive system. Therefore, we examined whether the nesfatin-1/NUCB2 and its binding site exists in the male reproductive organs. Nesfatin-1/NUCB2 mRNA and protein were detected in the mouse testis and epididymis by PCR and Western blot analysis. As a result of the immunohistochemistry staining, the nesfatin-1 protein was localized at the interstitial cells and Leydig cells in the testis. Nesfatin-1 binding sites were also displayed at boundary cells in the tunica albuginea. Furthermore, in order to examine if the expression of nesfatin-1/NUCB2 mRNA in the testis and epididymis were affected by gonadotropin, its mRNA expression was analyzed after PMSG administration into mice. NUCB2 mRNA expression levels were increased in both of the testis and epididymis after PMSG administration. These results demonstrated for the first time that nesfatin-1 and its binding site were expressed in the mouse testis and epididymis. In addition, nesfatin-1/NUCB2 mRNA expression was controlled by gonadotropin, suggesting a possible role of nesfatin-1 in the male reproductive organs as a local regulator. Due to this, further study is needed to elucidate the functions of nesfatin-1 on the male reproductive system.
NUCB2/nesfatin-1 is first known to be expressed in the hypothalamus while controlling appetite and energy metabolism. However, recent studies have shown that NUCB2/nesfatin-1 was expressed in the various organs as well as the hypothalamus. Our previous reports also demonstrated that NUCB2/nesfatin-1 was expressed in the ovary, testis, pituitary gland, lung, kidney, and stomach of fetal and adult mice. However, the role of NUCB2/nesfatin-1 in mouse fetus remains unknown. Thus, the aim of this study was to investigate whether NUCB2/nestatin-1 is expressed in mouse fetus at the developmental stage in which organogenesis begins. To do this, we performed in situ hybridization (ISH) and immunohistochemistry (IHC) staining to examine the distribution of NUCB2 mRNA and nesfatin-1 protein in the mouse fetal organs during early developmental stages, especially at embryonic day (E) 10.5. As a result of ISH, NUCB2 mRNA positive signals were more frequent in the liver, but there were relatively few positive signals in heart. On the other hand, no positive signals were detected in other organs. These ISH results were validated by IHC staining and qRT-PCR analysis. Expression of nesfatin-1 protein detected by IHC staining was similar to that of NUCB2 mRNA detected by ISH in the liver and heart. In addition, the levels of NUCB2 mRNA expression analyzed by qRT-PCR were significantly increased in the liver and heart compared to other organs of the mouse fetus at E13.5, whereas its level was extensively decreased in the liver, but increased in the lung, stomach, and kidney of the mouse fetus at E17.5. These results suggest that NUCB2/nesfatin-1 may play an important role in liver and heart development and physiological functions in the developmental process of mouse fetus. Further studies are needed on the function of NUCB2/nesfatin-1, which is highly expressed in the various organs, including liver and heart during mouse development.
Nesfatin-1/NUCB2 is known to take part in the control of the appetite and energy metabolism. Recently, many reports have shown nesfatin-1/NUCB2 expression and function in various organs. We previously demonstrated that nesfatin-1/NUCB2 expression level is higher in the pituitary gland compared to other organs and its expression is regulated by $17{\beta}-estradiol$ and progesterone secreted from the ovary. However, currently no data exist on the expression of nesfatin-1/NUCB2 and its regulation mechanism in the pituitary of male mouse. Therefore, we examined whether nesfatin-1/NUCB2 is expressed in the male mouse pituitary and if its expression is regulated by testosterone. As a result of PCR and western blotting, we found that a large amount of nesfatin-1/NUCB2 was expressed in the pituitary and hypothalamus. The NUCB2 mRNA expression level in the pituitary was decreased after castration, but not in the hypothalamus. In addition, its mRNA expression level in the pituitary was increased after testosterone treatment in the castrated mice, whereas, the expression level in the hypothalamus was significantly decreased after the treatment with testosterone. The in vitro experiment to elucidate the direct effect of testosterone on NUCB2 mRNA expression showed that NUCB2 mRNA expression was significantly decreased with testosterone in cultured hypothalamus tissue, but increased with testosterone in cultured pituitary gland. The present study demonstrated that nesfatin-1/NUCB2 was highly expressed in the male mouse pituitary and was regulated by testosterone. This data suggests that reproductive-endocrine regulation through hypothalamus-pituitary-testis axis may contribute to NUCB2 mRNA expression in the mouse hypothalamus and pituitary gland.
The pregnancy and abortion process involves a complex mechanism with various immune cells present in the implantation sites and several hormones associated with pregnancy, such as leptin, ghrelin and nesfatin-1. However, the mechanism underlying spontaneous abortion by maternal T helper 17 (Th17) present in the implantation sites and nesfatin-1, which is of anorexigenic hormones, is not fully understood so far. Therefore, the purpose of this study was to examine the possible roles of Th17 cells present in the implantation sites and nesfatin-1 expressed in the uterus on spontaneous abortion using the $CBA/j{\times}DBA/2$ mouse model. Th17 transcription factor, ROR-${\gamma}t$ mRNA expression was significantly increased in the abortion sites compared with the implantation sites of abortion model mice on day 14.5 and 19.5 of pregnancy. In addition, the expression levels of IL-17A mRNA were significantly higher in abortion sites than in implantation sites on day 14.5 and 19.5. Moreover, the nesfatin-1/NUCB2 protein and mRNA levels were increased in abortion sites compared with levels in implantation sites of both normal pregnant and abortion model mice on day 14.5 of pregnancy. Interestingly, nesfatin-1/NUCB2 serum levels were not changed throughout the whole pregnancy in abortion model mice, but its serum level was dramatically increased on day 14.5, and then rapidly decreased on day 19.5 in normal pregnant mice. In this study, we showed for the first time the expression of nesfatin-1/NUCB2 mRNA and protein in implantation sites during pregnancy. The present results suggest that Th17 cells in the uterus may play an important role in the period of implantation and for maintenance of pregnancy. Furthermore, the present results suggest that Th17 cells in implantation sites may be a key regulator for maintenance of pregnancy and provides evidence that activation of these cells may be regulated by nesfatin-1/NUCB2. Further study is needed to elucidate the role of nesfatin-1 expressed in the uterus during pregnancy.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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