• Journal of Chest Surgery
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• 제32권7호
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• pp.603-612
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• 1999

연구배경: 짧은 기간 동안 허혈-재관류를 반복(ischemic preconditioning, IP)할 경우 후속되는 보다 긴 기간 동 안의 허혈에 대하여 재관류시 심근의 수축기능 회복이 증가, 심근괴사 범위 감소 등의 심근보호효과가 있음 은 여러 가지 동물실험으로 밝혀졌으며 인간의 심장에서도 유사한 효과가 나타나는 것으로 보고되고 있다. 최근 칼슘이 매개가 되어 protein kinase C(PKC)의 활성화가 일어남으로서 IP효과가 나타날 것이라는 실험결 과들이 제시되고 있으나 논란이 많다. 본 연구에서는 적출 토끼심장을 이용하여 칼슘이 심근세포내의 PKC 활성도에 어\ulcorner 영향을 미치는가를 연구하고자 하였다. 대상 및 방법: 적출관류 흰토끼 심장을 이용하여 관 류를 차단하는 방법으로 전체허혈을 유도하였으며 전체허혈(5분), 재관류(10분)를 1회 실시하여 IP를 유도하 고 45분 동안 전체허혈후 120분 동안 재관류를 실시하였다(IP군, n=13). 허혈 대조군(n=10)에서는 IP없이 45 분 동안 전체허혈후 120분 동안 재관류를 실시하였다. 칼슘투여군에서는 5분 동안 허혈후 10분 동안 10 (n=10) 또는 20 mM(n=11)의 칼슘을 포함한 관류액으로 관류하고 이어서 45분 동안 전체허혈과 120분 동안 재관류를 실시하였다. 전 실험 기간 동안 좌심실기능, 관혈류를 측정하였으며 실험 종료 후 PKC-specific peptide와 32P-${\gamma}$-ATP incorporation으로 PKC활성도(nmol/g tissue)를 측정하였다. 심근괴사 크기는 1% tetra zolium chloride로 염색하여 형태계측하였다. 결과: IP를 실시한 결과, LVDP(left ventricular developed pressure), 심근수축력, 관혈류 등은 허혈 대조군에 비하여 현저히 증가하였으며(p<0.05) 이완말기압의 상승폭은 저하되 었고(p<0.05) 심근괴사 크기는 38%에서 20%로 감소하였다(p<0.05). 칼슘투여군에서는 LVDP, 심근수축력, 관 혈류 등에는 허혈 대조군에 비하여 큰 차이가 없거나 오히려 저하되었으나 심근괴사 크기는 19~23%로 현 저히 감소하였다(p<0.05). 세포질분획의 PKC활성도(nmol/g tissue)는 IP군, 칼슘투여군에서 각각 5.98$\pm$0.57, 6.30$\pm$0.24(20 mM 칼슘 전처치군), 4.19$\pm$0.39(10 mM 칼슘 전처치군)로 기준(7.31$\pm$0.31)에 비하여 특히 10 mM 칼슘 전처치군에서 유의하게 감소하였으며(p<0.01), 세포막분획의 PKC활성도는 각각 4.00$\pm$0.14, 2.50$\pm$ 0.31, 4.02$\pm$0.70으로 기준(1.84$\pm$0.21)에 비하여 IP군과 10 mM 칼슘 전처치군에서 유의하게 증가하였다 (p<0.05). 그러나 허혈대조군에서는 두 분획 모두 기준선과 비교하여 큰 차이가 없었다. 결론: 이상으로 적출 관류 토끼심장에서 장시간 동안의 허혈전 높은 농도의 칼슘으로 전처치하면 허혈후 재관류시 심근기능의 회 복증가는 기대하기 어려우나 IP와 유사한 심근괴사 범위 감소효과가 있으며 이러한 효과는 아마도 칼슘의 매개에 따라 PKC활성화가 일어남으로써 나타나는 것으로 생각된다.

• Journal of Chest Surgery
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• 제42권5호
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• pp.576-587
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• 2009

배경: Nitric oxide (NO)-cGMP 신호전달체계의 상향 조절(up-regulation)이 급성심근경색 3일 후 흰쥐의 혈관반응성의 변화에 관여한다고 알려져 있으나 그 기전에 대해서는 명확히 규명되지 않았다. 대상 및 방법: 좌전하행관상동맥을 30분간 폐쇄한 후 급성심근경색을 유도한 군을 AMI군으로, 동일한 모의 수술(sham operation)을 하였으나 관상동맥을 폐쇄하지 않은 군을 SHAM군으로 하였다 AMI 혹은 SHAM수술 3일 후 흰쥐의 대동맥 고리절편(내피를 보존한 대동맥 절편을 E(+), 내피를 제거한 대동맥 절편을 E(-))에서 phenylephrine (PE), KCl, acetylcholine (Ach) 및 sodium nitroprusside (SNP)에 대한 농도-반응 관계를 측정하였다 AMI군의 E(+) 대동맥 절편에서 PE의 농도-반응 관계를 NO synthase (NOS) 억제제인 $N{\omega}$-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME)와 cyclooxygenase 억제제인 indomethacin으로 각각 전처치한 대동맥 절편과 비교하였다. 혈장 nitrite/nitrate 농도는 Griess reaction으로 측정하였고, 방사면역 분석법을 이용한 흉부 대동맥 절편의 cGMP정량과 real time PCR을 이용한 endothelial nitric oxide synthase (eNOS) mRNA 발현양상 측정을 하였다. 결과: AMI군에서의 심근경색의 평균 크기는 $21.3{\pm}0.62%$였다. AMI군에서 심박수와 수축기 및 이완기 혈압은 의미있는 변화가 없었다. E(+)와 E(-) 대동맥 절편에서 PE와 KCl에 대한 수축반응의 민감도는 AMI군 대동맥 절편에서 의미 있게 감소하였다(p<0.05). L-NAME은 이러한 수축반응을 완전하게 역전시켰으나 indomethacin은 효과가 없었다(p<0.05). 또한 AMI군에서 Ach에 대한 이완반응의 민감도가 의미 있게 감소하였다(p<0.05). AMI군에서 SHAM군에 비해 혈장 nitrite/nitrate 농도(p<0.05), 기저 cGMP 농도(p<0.05), 및 eNOS mRNA 발현양상(p=0.056)이 증가하였다. 결론: 이상의 결과들로 보아 eNOS의 발현 증가와 NO-cGMP 신호전달체계의 상향조절이 급성심근경색 3일 후 흰쥐 흉부대동맥에서의 수축 및 이완 반응성 감소의 원인으로 생각된다.

• Journal of Chest Surgery
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• 제31권5호
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• pp.502-508
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• 1998

인공 심폐기를 이용한 체외순환은 우리 몸에 전신적인 염증반응을 일으키므로 수술후에 여러장기의 기능부전을 초래할수 있다. 이러한 염증반응은 체외순환후 체액성, 세포성 및 보체계등의 면역계가 활성화 되어 전체적인 염증반응을 일으키는 것으로 일부연구에서 보고하고 있으며, 이러한 염증반응에는 Tumor Necrosis Factor-$\alpha$(TNF-$\alpha$)를 비롯한, Interleukin-1, Interleukin-6, Interleukin-8 등의 cytokine등 이 전구물질로써 중요한역할을 하는 것으로 알려져 있다. 본 교실에서는 이러한 cytokine의 유리를 억제함으로 체외순환후 염증반응을 줄일수 있다는 가정하에 항염증작용이 있는 부신피질 호르몬을 체외순환전에 투여함으로서 염증반응이 현저히 감소하는지를 혈청내 TNF-$\alpha$를 측정하여 비교 연구하였다. 1996년 6월부터 1996년 8월까지 심장수술환자 20명에서 전향적 연구를 했다. 10명의 비교군은 수술 하루전, 마취전, 체외순환 시작 5분후, 대동맥 차단시작 5분후, 대동맥 차단 끝나기 5분전, 체외순환 끝나기 5분전, 재관류후 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간 별로 10cc씩 채혈하여 TNF-$\alpha$의 수치를 ELISA 방법으로 측정하였고 10명의 스테로이드군은 마취 1시간전에 부신피질 호르몬(Dexamethasone 1mg/Kg)을 정맥주사하고 채혈은 비교군과 같게 했다. 그리고 양군에서 수술전 심전도 및 혈청내 LDH, CPK 효소치와 백혈구 수치를 측정하고 수술후 1일째, 3일째 재측정하였으며, 수술후 3일째내에 환자의 혈압동태 ,폐기능 상태 및 회복상태를 관찰하여 비교하였다. 환자군 간에 LDH 및 백혈구 수치간에 의미있는 차이는 없었으나 CPK 수치가 수술후 첫째날/세째날 비교군이 1122$\pm$456/864 $\pm$42 이고 스테로이드군은 567$\pm$471/325$\pm$87로 큰 차이를 보였고(P=0.002), CPK-MB 효소는 술후 1일째 비교군이 106.4, 스테로이드군이 29.5로 이의있는 차이를 보여주었으나(P=0.02) 수술후 3일째에는 두 군간의 차이가 없었다. 수술후 72시간 관찰기간중 비교군에서 4명의 환자가 3번 이상의 저혈압으로 처치가 필요했고 38$^{\circ}C$ 이상의 발열은 3명의 환자에서 있었다. 환자군 간에 대동맥 차단시간과 체외순환 시간간에 의미있는 차이는 없었고, 인공호흡기 부착시간과 중환자실 체류기간, 입원기간 비교에 있어 스테로이드군이 적은 수치를 보였으나 통계학적 의미는 없었다. TNF-$\alpha$는 대동맥 차단 5분후부터 체외순환 끝나기 5분전까지 양군에서 현저히 증가하였는데 비교군은 체외순환 끝나기 5분 전에 측정한 수치의 평균은 22.3$\pm$6.8 pg/ml였고, 스테로이드군은 대동맥 차단 끝나기 5분 전에 측정한 수치의 평균은 11.9$\pm$4.7 pg/ml였다. 이상의 연구결과에서 수술전 부신피질 호르몬을 정주함으로 체외순환시 Cytokine의 분비를 억제하여, cytokine으로 인한 심장수술후 발생할수있는 전신적 염증반응을 감소시킬것으로 기대되므로 수술후 환자의 중환자실 체류기간, 입원기간 및 합병증률을 줄일 수 있으리라 생각된다.

• The Korean Journal of Physiology and Pharmacology
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• 제21권3호
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• pp.293-300
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• 2017

Prostaglandin $D_2$ ($PGD_2$) may act against myocardial ischemia-reperfusion (I/R) injury and play an anti-inflammatory role in the heart. Although the effect of $PGD_2$ in regulation of ANP secretion of the atrium was reported, the mechanisms involved are not clearly identified. The aim of the present study was to investigate whether $PGD_2$ can regulate ANP secretion in the isolated perfused beating rat atrium, and its underlying mechanisms. $PGD_2$ (0.1 to $10{\mu}M$) significantly increased atrial ANP secretion concomitantly with positive inotropy in a dose-dependent manner. Effects of $PGD_2$ on atrial ANP secretion and mechanical dynamics were abolished by AH-6809 ($1.0{\mu}M$) and AL-8810 ($1.0{\mu}M$), $PGD_2$ and prostaglandin $F2{\alpha}$ ($PGF2{\alpha}$) receptor antagonists, respectively. Moreover, $PGD_2$ clearly upregulated atrial peroxisome proliferator-activated receptor gamma ($PPAR{\gamma}$) and the $PGD_2$ metabolite 15-deoxy-${\Delta}12$, 14-$PGJ_2$ (15d-$PGJ_2$, $0.1{\mu}M$) dramatically increased atrial ANP secretion. Increased ANP secretions induced by $PGD_2$ and 15d-$PGJ_2$ were completely blocked by the $PPAR{\gamma}$ antagonist GW9662 ($0.1{\mu}M$). PD98059 ($10.0{\mu}M$) and LY294002 ($1.0{\mu}M$), antagonists of mitogen-activated protein kinase (MAPK)/extracellular signal-regulated kinase (ERK) and phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)/protein kinase B (Akt) signaling, respectively, significantly attenuated the increase of atrial ANP secretion by $PGD_2$. These results indicated that $PGD_2$ stimulated atrial ANP secretion and promoted positive inotropy by activating $PPAR{\gamma}$ in beating rat atria. MAPK/ERK and PI3K/Akt signaling pathways were each partially involved in regulating $PGD_2$-induced atrial ANP secretion.

• The Korean Journal of Physiology and Pharmacology
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• 제8권4호
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• pp.207-211
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• 2004

The purpose of the present study was to evaluate the expression of cardiac marker protein in rabbit cardiac tissue that was exposed to ischemic preconditioning (IPC), or ischemiareperfusion injury (IR) using two-dimensional gel electrophoresis (2DE) and matrix-assisted laser desorption ionization mass spectrometry (MALDI-MS). We compared 2DE gels of control (uninjured) cardiac tissue with those of IPC and IR cardiac tissue. Expression of one protein was detected in IR heart tissue, however the protein was not detected in the samples of control and IPC tissue. To further characterize the detected protein molecule, the protein in the 2D gel was isolated and subjected to trypsin digestion, followed by MALDI-MS. The protein was identified as myoglobin, which was confirmed also by Western blot analysis. These results are consistent with previous studies of cardiac markers in ischemic hearts, indicating myoglobin as a suitable marker of myocardial injury. In addition, the present use of multiple techniques indicates that proteomic analysis is an appropriate means to identify cardiac markers in studies of IPC and IR.

• 한국의료질향상학회지
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• 제20권1호
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• pp.12-24
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• 2014

Objectives: The aim of this study was to explore whether emergency bell could shorten door to electrocardiograms (ECG) time in chest pain patients presenting to emergency department (ED) by self-transport. Methods: This was a planned 6-month before-and-after interventional study design. We set up the emergency bell in walk-in patients' waiting room. Prior to the change, patients were triaged before an ECG was obtained. In new process, as soon as patient with chest pain push the emergency bell, emergency physicians examined patient and prioritized performing ECG. We analyzed door to electrocardiograms (DTE) times for patients with chest pain and ST segment elevation myocardial infarction (STEMI) patients between two periods. Results: During the enrollment period, a total of 63 patients called emergency bell. The median DTE time was 6 min (interquartile range: 3.0 - 9.0) and 82.5% received an ECG within 10 minutes, and only three patients were STEMI. DTE time in patient with chest pain was not different between two periods (p=0.980). Before intervention period, 15 walk-in patients admitted in ED for STEMI and 53.8% of STEMI patients received an ECG within 10 minutes. After intervention period, total 19 walk-in patients admitted in ED for STEMI. Of these, 89.5% met the time requirement. Conclusion: Because a small portion of patients with chest pain activated the emergency bell, new strategy for promotion of emergency bell must be needed.

• Journal of Chest Surgery
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• 제29권10호
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• pp.1055-1065
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• 1996

혈관확장의 기전으로 혈류를 증가시킨다고 보고된 nitric oxide(이하 NO), Isosorbide dinitrate(이하 ISDW), 그리고 sodium nitroprusside(이하 SWP)에 대해 어떤 물질이 허혈성 심근에서 더 효과적인지를 알아보기 위해 이 실험을 시행하였다. 그리고 실험군은 정상대조군(1군), WO군(2군), ISDW군(3군), SWP군(4군)으로 나누었다. 실험 대상은 쥐의 심근을 채택하였으며, 실험 모델은 isolated constant pressure Langendorfr system을 채택하였다. 그리고 효과를 비교하기 위해서 냉동 심근과 관혈류내의 lactate와 CK-MB수치, 관혈류량, LVDP, dp/dt등을 측정하였다. 결과는 12군과 4군에서 허혈전 상태에서의 lactate치가 낮았다(p<0.0025). 2. 반면에 관혈류량은 2군과 4군에서 높았다. 3. 허혈전과 허 혈후에 생산된 lactate수치의 비는 2군과 4군에서 낮았다(p< 0.005). 4.관혈류내의 CK-MB치는 2군과 3군에서 낮았으며,냉동 심장내의 CK-MB치는 2군과4군에서 낮았 다. 5. 관혈류량은 전 실험 과정 에서 2군과 4군에서 높았다(p<0.005) 6. 허혈전 상태 에서의 LWP는 2군에서 가장 높았다. 7. +maximal dp/dt는 2군에서 가장 높았다. 8. 허혈전과 재\ulcorner류후의 회복률은 1군이 가장 높았다. 9. (-dp/dt)1(+dp/dt)의 비는 각군에서 각각 116%, 100%, 100%, 55%였다. 0. total dp/dt의 회복률은 각각 34%, 67%, 51%, 76%였다 결론적으로 nitric oxide는 관상혈관의 확장에 상당한 효과가 있는것으로 생각되며, lactate와 CK-MB 의 생산은 NO 군과 ISDW군에서 효과적으로 낮았다.

• Journal of Chest Surgery
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• 제34권7호
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• pp.524-533
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• 2001

배경: 체외순환 시 동맥혈액의 고 산소분압 유지는 오랫동안 안전한 기법으로 인식되어 임상에 이용하여 왔으나 고 산소분압은 정상 산소분압 보다 상대적으로 더 많은 독성 산소성분을 생성시켜 산화성 장기손상 및 재관류 손상의 원인이 된다. 저자들은 체외순환 시 동맥혈액을 고 산소분압 혹은 정상 산소분압 상태로 순환시켰을 때의 염증반응과 심근손상에 관해 비교검토하고, 정상 산소분압 체외순환의 임상적 유용성을 조사하기 위해 본 연구를 시행하게 되었다. 대상 및 방법: 성인 심장병 환자 30명을 고산소분압군(PaO2 400mmHg, 고산소군, n=15)과 정상산소분압군(Pa $O_{2}$ 120 mmHg, 정상산소군, n=15)으로 나눈 뒤 다음과 같은 변수들을 측정하여 두 그룹간에 비교하였다. 체외순환 전후의 관상정맥동 혈액을 채취하여 myeloperoxidase (MPO), malondialdehyde(MDA), troponin-T(TnT), adenosine monophosphate(AMP)를 분석하였고, 동맥혈액 내 총 백혈구 수 및 호중구 수를 측정하였다. 혼합 정맥혈액의 lactate 농도, 심장지수, 폐혈관저항도 체외순환 전, 중, 후 시기별로 함께 측정하여 두 그룹간에 비교하였다 결과: 체외순환 후 정상산소군이 고산소군에 비해 더 낮은 MDA농도 (4.79$\pm$0.7 vs 5.86$\pm$0.65 $\mu$mo1/L, p=0.04)와 보다 높은 AMP농도 (1.23$\pm$0.07 vs 1.00$\pm$0.04 nmol/L, p=0.05)를 보였으나 TnT농도 (0.50$\pm$0.08 vs 0.60$\pm$0.08 ng/mL, p>0.05)는 유의한 차가 없었다. 체외순환 후 MPO농도(5.38$\pm$1.01 vs 8.73$\pm$0.90 ng/mL, p=0.02)와 총 백혈구 수(10,484$\pm$836 vs 13,572$\pm$1,1671/㎥, p=0.04)는 정상산소군이 고산소군 보다 낮았다. 체외순환 후 lactate농도 (27.90$\pm$3.41 vs 31.49$\pm$4.87 mg/dL, p=0.55)와 심장지수(2.99$\pm$0.21 vs 2.75$\pm$0.18 L/$m^2$/min, p=0.39)는 양 군 간에 차이가 없었으나 폐혈관 저항(90.37$\pm$16.36 vs 118.12$\pm$12.21 dyne/sec/$cm^{5}$, p=0.04)은 정상산소군이 더 낮았다. 결론: 정상 산소분압 체외순환은 고 산소분압 체외순환에 비해 심근손상과 염증반응을 적게 유발하여 체외순환 후 심장 및 폐기능의 손상정도를 감소시킬 것으로 생각되며 이러한 결과는 정상 산소분압 체외순환이 심장수술에 유용하게 적용될 수 있음을 시사하고 있다.

• Journal of Chest Surgery
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• 제35권3호
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• pp.199-208
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• 2002

배경: 적혈구세척법(체외순환로 충전시 사용되는 농축 적혈구를 헤파린 용액으로 세척하여 충전)은 충전용 농축적혈구액에 포함되어 있는 염증반응 전구 물질 및 각종 손상된 세포 및 미립자들을 제거할 수 있으며, 전순환-초여과법(체외순환전에 체외순환로를 자체 전순환 시킨후 초여과법을 적용)은 체외순환로에 의한 초기 염증반응을 둔화시키고 염증반응 매개체들을 제거할 수 있다 본 연구자는 상기 방법들이 수술시 형성되는 염증반응 매개체중 허혈후 재관류 손상에 관여하는 각종 사이토카인들의 형성을 억제할 수 있을 것이라 가정하여, 실제 임상 환자를 대상으로 상기 방법들을 적용하면서 각종 사이토카인의 체외순환 및 수술 시간에 따른 변화를 측정하여 비교 분석하고자 하였다. 대상 및 방법: 본 연구자는 심실중격결손증으로 개심술을 받는 48명의 환아를 대상으로 하여, 대조군(C군, n=12), 적혈구 세척군(W군, n=12), 전순환-초여과군(F군, n=12), 혼합군(WF군, n=12) 으로 나누어 적혈구 세척법과 전순환-초여과법을 시행한 후에 체외순환을 적용하면서 tomor necrosis factor-$\alpha$(TNF-$\alpha$)와 interleukin-6 (IL-6) 및 interleukin-8 (IL-8) 등의 체외순환 및 수술 시간경과에 따른 변화를 측정 비교 분석 하였다. 결과: TNF-$\alpha$, IL-6, IL-8 등의 변화는 시간에 따라 각군간 유의한 차이를 보였다(p=0.001, p=0.001, p=0.005). TNF-$\alpha$의 변화는 대조군(C군), 세척군(W군), 전순환-초여과군(F군) 사이에서 유의한 차이를 보이지 않았으나(p=0.264), 혼합군(WF군)에서는 다른 군들에 비해 낮게 측정되었다(p<0.05). IL-6의 변화는 세척군(W군), 전순환-초여과군(F군), 혼합군(WF군) 사이에서는 유의한 차이가 없었으나(p=0.053), 각군 모두 대조군(C군)에 비해 낮게 측정되었다(p<0.05). IL-8의 변화는 세척군(W군), 전순환-초여과군(F군), 혼합군(WF군) 사이에서 유의한 차이가 없었으며(p=0.067), 대조군(C군)과 전순환-초여과군(F군) 사이에서도 유의한 차이를 보이지 못하였으나(p=0.086), 세척군(W군)과 혼합군(WF군)에서는 대조군(C군)에 비해 낮게 측정되었다(p<0.05). 결론: 이상의 결과는 적혈구 세척법과 전순환-초여과법이 체외순환을 이용한 개심수술시 사이토카인 형성 억제에 효과가 있음을 구명하였다. 그러나, 상기 방법들을 임상에서 확대적용 하기 위해서는 실질적으로 임상 경과에서 얻을 수 있는 장점에 관한 연구가 추가적으로 시행되어야 하겠다.